Estudo farmacológico, fisiológico e comportamental de ratos tratados com dose subconvulsivante de pilocarpina

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013Este trabalho teve como objetivo ampliar e aprofundar o entendimento do modelo proposto de ansiedade-traço pelo o uso de uma injeção única sistêmica de dose subconvulsivante de pilocarpina (150 mg/Kg), um agonista colinérgico tradicionalmente usado para modelar a epilepsia do lobo temporal. Utilizando os testes do labirinto em cruz elevado, campo aberto e neofagia buscou-se avaliar o perfil do tipo-ansioso causado pela administração da pilocarpina e sua sensibilidade à fármacos padrão como o diazepam, flumazenil, pentilenotetrazol e buspirona. Foram avaliadas também alterações metabólicas como o ganho de peso, eficácia calórica e ingestão de ração e água. Ainda foram analisadas as alterações pressóricas e sensório-motoras dos animais submetidos a este modelo. Os animais que receberam uma única dose subconvulsivante de pilocarpina (150 mg/Kg) apresentaram nos testes comportamentais um perfil do tipo-ansioso que foi revertido pela administração de diazepam. O flumazenil mostrou um perfil ansiolítico para os animais pré-tratados com pilocarpina possivelmente pela ocorrência do bloqueio da ação de agonistas inversos endógenos dos receptores benzodiazepínicos. A dose utilizada do pentilenotetrazol não produziu o efeito ansiogênico esperado. E apenas as fêmeas foram sensíveis ao efeito ansiolítico da buspirona, mostrando diferenças quanto ao gênero para o modelo. Em relação aos parâmetros metabólicos, os machos se mostraram mais afetados. Foi observada uma redução no ganho de peso e na ingestão de ração e água e um aumento na eficácia calórica. As fêmeas apresentaram somente aumento da eficácia calórica mostrando serem menos sensíveis aos danos metabólicos causados pela administração de pilocarpina. A pilocarpina foi também capaz de aumentar a pressão sanguínea dos animais, aumento que não se mostrou relacionado ao comportamento do tipo-ansioso, já que não foi revertido pela administração de atenolol, um antagonista ß1 adrenérgico. Na avaliação sensório-motora, feita através do teste de inibição por pré-pulso do comportamento de sobressalto acústico, pode-se observar que a administração de uma única dose subconvulsivante de pilocarpina não foi capaz de alterar o PPI dos animais per se, porém causou uma diminuição da sensibilidade ao antagonista específico dos receptores NMDA (MK-801). Não foi encontrada nenhuma alteração nos indicadores de estresse oxidativo no tecido hipocampal. Os resultados do presente estudo mostram que a administração sistêmica de dose única subconvulsivante de pilocarpina parece ser um modelo adequado para o estudo da ansiedade-traço, bem como de alterações metabólicas e fisiológicas associadas à esta psicopatologia Abstract: This study aimed to open up and further understand the proposed model of trait anxiety by using a single injection of systemic subconvulsant dose of pilocarpine (150 mg/kg i.p.), a cholinergic agonist traditionally used to model the epilepsy of temporal lobe. Using the following tests: elevated plus maze, open field and neophagia, we aimed to evaluate the anxiogenic-like profile caused by the systemic administration of pilocarpine and its sensitivity to standard drugs such as diazepam, flumazenil, buspirone and pentylenetetrazol. Metabolic changes as weight gain, caloric efficiency and food and water intake were also evaluated. The pressoric and sensorimotor changes were also analyzed in animals submitted to this model. Animals that received a single subconvulsant dose of pilocarpine (150 mg/kg) showed an anxiogeniclike profile in behavioral tests of anxiety that was reversed by diazepam. Flumazenil promoted an anxiolytic-like profile for the animals pretreated with pilocarpine which could be due to a possible blockade of endogenous inverse agonists at the benzodiazepine receptors. The dose of pentylenetetrazol here used did not produce any anxiogenic effect as expected. Only the female rats were sensitive to the anxiolytic effect of buspirone, showing a gender difference for the model. Regarding the metabolic parameters, males were more affected than females. It was observed a reduction in weight gain, food and water intake and an increase in caloric efficiency. Only females showed an increased caloric efficacy, suggesting that they are less sensitive to metabolic damage caused by the administration of pilocarpine. Pilocarpine was also able to increase the animals' blood pressure, an effect not related to the anxietylike behavior that it was not reversed by the administration of atenolol, a ß1 adrenergic antagonist. Concerning the sensorimotor evaluation, by testing pre-pulse inhibition of startle acoustic behavior. It was observed that the administration of a single sub-convulsant dose of pilocarpine was not able to change the animal PPI per se, but decreased the sensitivity to the specific NMDA receptor antagonist (MK-801). When the indicators of oxidative stress were evaluated on the hippocampal tissue, no changes were found. The results of this study confirmed that the systemic administration of a single subconvulsant dose of pilocarpine seems to be a suitable model for the study of trait anxiety, as well as of metabolic and physiological changes associated with this psychopathology