Dinâmica da guanilato ciclase solúvel na sepse: uma janela de oportunidade

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.A alta produção de óxido nítrico (NO) é um dos principais responsáveis pela hipotensão e hiporeatividade a vasoconstritores, características clínicas do choque séptico. A ativação da enzima guanilato ciclase solúvel (sGC) responde pelos principais efeitos do NO durante esta patologia. Entretanto, há controvérsias a respeito se a utilização de inibidores desta enzima é uma opção efetiva e segura para o tratamento do choque séptico. A incubação in vitro de pulmões, retirados de animais controles ou injetados com LPS 24 h antes, com nitroprussiato de sódio (SNP), gerou um aumento de 20 vezes nos níveis de cGMP. Já em tecidos de animais injetados com LPS 8 h antes, o SNP falhou em aumentar os níveis de cGMP. Os níveis protéicos da sGC foram reduzidos no tempo de 8 h após a injeção de LPS e voltaram a valores normais em ratos injetados com LPS 24 h antes. A reposta vasoconstritora para fenilefrina foi reduzida em torno de 50 % em 8 e 24 h após a injeção de LPS. O azul de metileno (MeB), inibidor da sGC, restaurou a reatividade para fenilefrina em animais injetados com LPS 24 h antes, mas falhou em animais injetados 8 h antes. Para avaliar o efeito do azul de metileno sobre a mortalidade os animais foram submetidos ao procedimento de ligadura e perfuração do ceco (CLP). Quando os animais receberam MeB 8 h após o CLP, a mortalidade dos animais piorou. Entretanto, quando os animais receberam MeB no tempo de 20 h após o procedimento de CLP, ocorreu uma redução no índice de mortalidade. Portanto, o padrão de resposta da enzima sGC durante a sepse pode determinar o sucesso ou a falha do tratamento com seus inibidores. Assim, o azul de metileno pode ser uma estratégia terapêutica útil se administrado em uma janela correta de oportunidade