Envolvimento do sistema noradrenérgico e o efeito de B-bloqueadores nas discinesias induzidas por L-dopa em um modelo animal da doença de Parkinson

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015.A doença de Parkinson (DP) caracteriza-se pela perda lenta e progressiva dos neurônios dopaminérgicos na substância negra parte compacta e pela presença dos corpos de Lewy. A reposição de dopamina com a administração oral do seu precursor L-DOPA representa a principal alternativa farmacológica para o tratamento paliativo dos sintomas motores (bradicinesia, tremores de repouso e rigidez muscular) da DP. Todavia, 90% dos pacientes tratados durante 10 anos com L-DOPA desenvolvem efeitos colaterais que incluem discinesias e flutuações liga-desliga. Os mecanismos moleculares exatos associados ao desenvolvimento das discinesias induzidas pela L-DOPA (LIDs) permanecem desconhecidos, entretanto, alguns estudos indicam o envolvimento do sistema noradrenérgico e o potencial de fármacos ß-bloqueadores como antidiscinéticos. No presente estudo foi investigado o envolvimento da neurodegeneração noradrenérgica, associada à degeneração dopaminérgica, e a modulação exercida por antagonistas ß-adrenérgicos no aparecimento e desenvolvimento das LIDs em ratos infundidos com a neurotoxina catecolaminérgica, 6-hidroxidopamina (6-OHDA), unilateralmente no feixe prosencefálico medial. A avaliação dos movimentos anormais involuntários (AIMs), durante o tratamento crônico com a L-DOPA, demonstrou que a degeneração noradrenérgica associada à degeneração dopaminérgica antecipa e amplia a severidade das LIDs. Enquanto, lesões induzidas com 6-OHDA com a administração prévia de desipramina ou nomifensina, majoritariamente lesões dopaminérgicas ou noradrenérgicas, respectivamente; apresentaram menores escores de LIDs, assim como AIMs de locomoção. Em um protocolo de indução das discinesias com interrupção do tratamento, a retomada da L-DOPA associada ao pré-tratamento com o antagonista ß-adrenérgico propranolol reduziu as discinesias em ratos hemiparkinsonianos duplamente desnervados. A eficácia da L-DOPA sob a função motora foi avaliada pelo teste do cilindro, campo aberto e rota-rod; sendo que a amantadina e o propranolol não prejudicaram a sua atividade antiparkinsoniana frente à lesão com 6-OHDA. Em conjunto, estes resultados sugerem que o sistema noradrenérgico é um importante modulador das LIDs e apresenta novas evidências do potencial antidiscinético de antagonista ß-adrenérgicos na DP.Abstract : Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and the presence of Lewy bodies. The replacement of dopamine with the precursor L-DOPA through oral administration is the major pharmacological alternative to the palliative treatment of motors symptoms (bradykinesia, resting tremors and muscular rigidity) of PD. However, 90% of patients treated for 10 years with L-DOPA develop side effects, which include dyskinesia and on-off fluctuations. The exact molecular mechanisms involved in development of L-DOPA-induced dyskinesias (LIDs) remain unknown; moreover, some studies indicate the involvement of the noradrenergic system and the potential for ß-adrenergic receptor antagonists as antidyskinetic agents. In this study it was investigated the involvement of noradrenergic neurodegeneration associated with dopaminergic degeneration, and the modulation carried out by ß-adrenergic antagonists in the appearance and development of LIDs in rats infused with the catecholaminergic neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), unilaterally in the medial forebrain bundle. Evaluation of abnormal involuntary movements (AIMs) during chronic treatment with L-DOPA demonstrated that noradrenergic degeneration associated with dopaminergic degeneration cause early effects and increases the severity of LIDs. While injuries with use of desipramine or nomifensine, mostly dopaminergic or noradrenergic lesions, respectively; had lower scores of LIDs, as well as abnormal movements of locomotion. In a protocol of dyskinesias with discontinuation of therapy, the retake of L-DOPA associated with pretreatment with the ß-adrenergic antagonist propranolol reduced dyskinesias in hemiparkinsonian rats doubly denervated. The L-DOPA efficacy in motor function was evaluated by the cylinder, open field and rota-rod tests; neither amantadine nor propranolol disrupted the antiparkinsonian activity of L-DOPA. Taken together, these results suggest that the noradrenergic system modulates LIDs and provide new evidence of the antidyskinetic potential of ß-blockers agents in PD