Associação entre alterações cognitivas e comportamentais com processos inflamatórios e neuroquímicos em modelo experimental de Malária

A malária é a principal e a mais grave doença parasitária da humanidade. A Malária cerebral (MC) tem sido definida como uma encefalopatia aguda, difusa, potencialmente reversível, caracterizada por coma e presença de formas assexuadas do P. falciparum em esfregaço sanguíneo, com exclusão de outras causas de encefalopatias. Apresenta uma fisiopatologia complexa e pouco elucidada, na qualalterações vasculares, imunológicas e metabólicas têm sido descritas. No presente trabalho foi investigado possíveis associações entre alterações cognitivas e comportamentais e processos inflamatórios e neuroquímicos no sistema nervoso central (SNC) utilizando o modelo experimental de MC por Plasmodium berghei ANKA (PbA). Camundongos C57BL/6 fêmeas foram infectados, intraperitonealmente, com a cepa PbA, por meio de inóculo padronizado (106 hemácias parasitadas). Alterações neurológicas e comportamentais significativas, avaliadas pela bateria de testes SHIRPA, foram encontradas no 6º dia após a infecção. Paralelamente às alterações encontradas nos domínios funcionais da bateria SHIRPA, foi observado aumento significativo da liberação de glutamato no córtex cerebral e da concentração de glutamato no líquido cefalorraquidiano dos camundongos infectados, mensurado por meio de umespectrofluorímetro. Além disso, os camundongos com MC apresentaram altos níveis de ansiedade no 5º dia após a infecção, indicados pela redução significativa da porcentagem de tempo gasto e do número de entradas realizadas nos braços abertos dolabirinto em cruz elevado. Associado aos transtornos de ansiedade foram observadas alterações histopatológicas em diferentes regiões do encéfalo, em especial na região CA1 do hipocampo, e aumento significativo nas concentrações de citocinas próinflamatórias(IL-1 e TNF-) no tecido cerebral dos camundongos infectados,avaliadas por meio da técnica ELISA. Dessa forma, os resultados encontrados sugerem que o glutamato pode desempenhar um importante papel na patogênese da MC e que a produção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias no SNC, em especial IL-1 e TNF-, durante a infecção, pode contribuir significativamente para o desenvolvimento das alterações comportamentais observadas nos camundongos com MC.Malaria is the main and most serious parasitic disease of mankind. Cerebral Malaria (CM) has been defined as a potentially reversible diffuse encephalopathy characterized mainly by coma and the presence of asexual forms of P. falciparum parasites in peripheral blood smears in the absence of other causes of encephalopathy.This condition presents a complex and incompletely understood pathogenesis, in which vascular, immunological and metabolic changes have been described. In the present work were investigated possible associations between cognitive and behavioral alterations and neurochemical and inflammatory processes in the CNS using thePlasmodium berghei ANKA (PbA) model of CM. Female C57BL/6 mice were infected with PbA by the intraperitoneal route (i.p), using a standardized inoculation of 106 parasitized red blood cells. Significant neurological and behavioral changes, as assessed by the SHIRPA battery, were found on day 6 post- infection. In parallel to thealterations found in the functional domains of the SHIRPA battery, were observed a significant increase of glutamate release in the cerebral cortex and of glutamate levels in the cerebrospinal fluid of infected mice, as measured by a spectrofluorimeter. Furthermore, CM mice presented high levels of anxiety on day 5 post-infection, as indicated by the significant decrease in the percentage of time spent on and in thenumber of entries made onto the open arms of the elevated plus maze. In association with the anxiety symptoms were observed histopathological changes in different brain regions, particularly in the CA1 region of hippocampus, and a significant increase of proinflammatory cytokine levels (IL-1 and TNF-) in the brain tissue of infected mice,as assessed by ELISA technique. Thus, our results suggest that glutamate may play an important role in the pathogenesis of CM and that the exacerbated production of proinflammatory cytokines in the CNS, especially IL-1 and TNF-, during the infection, could contribute significantly to the development of the behavioral alterationsobserved in CM mice