O papel do imunoproteassoma na resposta imune contra a infecção pela bactéria Brucella abortus

O imunoproteassoma é uma isoforma de proteassoma constituído por três subunidades denominadas LMP2, LMP7 e MECL-1. Sua atividade proteolítica aumenta a quantidade e a qualidade dos peptídeos a serem apresentados pelas moléculas de MHC de classe I às células T CD8+. Por esta razão, esta isoforma especializada de proteassoma desempenha um importante papel no controle de infecções em hospedeiros. Neste trabalho, foi abordado o papel do imunoproteassoma durante a infecção por Brucella abortus, uma bactéria Gram-negativa, intracelular facultativa, patogênica para humanos e animais, cuja resposta imune protetora é dependente dos linfócitos T CD4+ e T CD8+. Vários trabalhos demonstraram a importância do imunoproteassoma no controle de infecções por diferentes patógenos por meio da utilização de camundongos knockout para uma ou duas subunidades do imunoproteassoma. Nós buscamos investigar, pela primeira vez, o impacto da ausência das três subunidades desta estrutura durante a infecção por uma bactéria intracelular. Para isto, a infecção por B. abortus foi induzida em camundongos triplo knockout para o imunoproteassoma, que se mostraram mais susceptíveis à infecção bacteriana, devido a uma diminuição na produção de IFN- por linfócitos TCD4+ e TCD8+. Além disso, a ausência do imunoproteassoma teve um impacto sobre a expressão de moléculas de MHC-I na superfície de células dendríticas e na geração e apresentação de antígenos por essas células. A função dos linfócitos T, que desempenha um papel fundamental na imunidade adaptativa contra B. abortus, também foi comprometida, tendo sido observada uma redução na produção de granzima-B e consequentemente na atividade citotóxica dos linfócitos T CD8+. Em conclusão, esses resultados sugerem fortemente que o imunoproteassoma é importante na resistência do hospedeiro à infecção por B. abortus, impactando tanto a magnitude quanto a qualidade das respostas das células T CD8+The immunoproteasome is a specific proteasome isoform constituted of three subunits termed 1i, 2i and 5i. Its proteolytic activity enhances the quantity and quality of peptides to be presented by MHC class I molecules to CD8+ T cells. However, the role of combined deficiency of the three immunoproteasome subunits in protective immunity against bacterial pathogens have not been investigated. In this study, we addressed the role of immunoproteasome during Brucella abortus infection, an intracellular bacterium that requires CD8+ T cell responses for control of infection. Here, we demonstrate that immunoproteasome triple knockout mice (TKO) were more susceptible to the Brucella infection. This observed susceptibility was accompanied with reduced IFN- production by mouse CD4+ and CD8+ T lymphocytes. Moreover, the absence of the immunoproteasome had an impact on dendritic cells MHC-I surface expression and antigen presentation by these cells. CD8+ T cell function, which plays a pivotal role in B. abortus immunity, also presented partial impairment of granzyme-B expression and consequently reduced cytotoxic activity. In conclusion, these results strongly suggest that immunoproteasome subunits are important components in host resistance to B. abortus infection by impacting both the magnitude and quality of CD8+ T cell response