Diversidade dos efeitos clínicos da Hemofilia A: influência de variantes genéticas e avaliação global da hemostasia

A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico ligado ao cromossomo X que atinge de 1-2 a cada 10.000 meninos nascidos vivos em todo mundo. Este distúrbio se caracteriza pela diminuição de Fator VIII circulante no plasma e é classificada de acordo com a atividade resultante desse fator em grave, moderada e leve. Sabe-se que há uma heterogeneidade de manifestações clínicas, sangramento e consumo de Fator VIII, entre indivíduos com a mesma classificação da hemofilia. Este estudo tem como objetivo investigar mutações e polimorfismos de proteínas da coagulação que poderiam influenciar na diversidade clínica dos pacientes com hemofilia moderada e grave e, ainda, determinar o potencial de geração de trombina dos mesmos. Foram incluídos no estudo 51 pacientes com hemofilia A moderada (n=13) e grave (n=38) atendidos na Fundação Hemominas e 37 doadores de sangues, como grupo controle. Foram realizados a análise dos dados clínicos dos pacientes, pesquisa de genótipos das mutações do Fator V Leiden (G1691A), da Protrombina (G20210A), polimorfismos do Fator VII (G10976A), da Proteína C (A-1641G e A-1476T) e Proteína S (A2148G), e teste de geração de trombina. Para verificar a influência das variantes genéticas, os pacientes foram distribuídos em dois grupos, baixo perfil hemorrágico e alto perfil hemorrágico, de acordo com o consumo do fator VIII, em U/kg/ano. Não foram encontradas diferenças nas frequências alélicas das variantes genéticas entre os dois grupos. A geração de trombina dos pacientes foi significativamente menor do que a dos controles, porém não houve diferença entre a geração de trombina dos dois grupos de pacientes, com relação ao perfil hemorrágico. Contrariamente, houve diferença significativa dos parâmetros de geração de trombina entre pacientes com tipo sanguíneo não-O e O. Conclui-se que a presença de variações genéticas nos genes das proteínas envolvidas na coagulação e anticoagulação natural e o potencial de geração de trombina não influenciaram manifestações hemorrágicas de pacientes com hemofilia A moderada e grave. Esse estudo foi realizado em um número limitado de amostras, portanto novos estudos devem ser feitos em uma amostragem mais robusta visando investigar fatores que contribuam para a variedade clínica dos pacientes com hemofilia A.Hemophilia A is an X-linked hemorrhagic disorder that affects 1-2 boys born alive worldwide. This disorder is characterized by the decrease of circulating Factor VIII in plasma and is classified according to the activity resulting from this factor in severe, moderate and mild. It is known that there is a heterogeneity of clinical manifestations, bleeding and consumption of Factor VIII, among individuals with the same classification of hemophilia. This study aims to investigate mutations and polymorphisms of coagulation proteins that could influence the clinical diversity of patients with moderate and severe haemophilia and to determine verify the thrombin generation potential of these patients. The study included 51 patients with moderate (n = 13) and severe (n = 38) haemophilia A attended at the Hemominas Foundation and 37 blood donors, as a control group. We have performed analysis of the clinical data of the patients, genotyping of the Factor V Leiden (G1691A), Prothrombin (G20210A), Factor VII (G10976A), Protein C (A-1641G and A-1476T) and of Protein S (A2148G), and thrombin generation test. To investigate the influence of the genetic variants, the patients were distributed in two groups, low and high hemorrhagic profiles, according to factor VIII consumption, in U / kg / year. No differences were found in the allelic frequencies of the genetic variants between the two groups. The thrombin generation of the patients was significantly lower than that of the controls, but there was no difference between the thrombin generation of the two groups of patients, in relation to the hemorrhagic profile. In contrast, there was a significant difference in thrombin generation parameters between patients with non-O and O blood types. It was concluded that the presence of genetic variations in the genes of the proteins involved in the coagulation and natural anticoagulation ,and the potential of thrombin generation did not influence hemorrhagic manifestations of patients with moderate and severe hemophilia A. This study was performed in a limited number of samples, therefore new studies should be done in a more robust sample to investigate factors that contribute to the clinical variety of patients with hemophilia A