Efeito neuroprotetor dos moduladores alostéricos positivos do receptor metabotrópico de glutamato 5 na doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, hereditária e progressiva que evolui inevitavelmente para a morte. A estimulação do receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), que é acoplado à proteína Gq, estimula a produção de IP3 e o aumento de Ca2+ intracelular, o que pode contribuir para a excitotoxicidade. No entanto, a ativação desse receptor também é capaz de promover a ativação de vias neuroprotetoras, incluindo a via da AKT e ERK, tornando este um bom objeto de estudo. Dados recentes demonstram que moduladores alostéricos positivos do mGluR5 (MAPs) podem privilegiar a ativação de determinadas vias de sinalização em detrimento a outras. Os resultados obtidos por nosso estudo demonstraram que os MAPs do mGluR5, DFB, CDPPB e VU1545, são capazes de proteger os neurônios estriatais em cultura primária da morte celular induzida por insulto de glutamato. Experimentos in vivo com um camundongo transgênico modelo da DH (BACHD) indicam que estes animais apresentam sintomas característicos da DH, incluindo comprometimento motor e cognitivo. Além disso, a administração sub-crônica de CDPPB a esses animais mostrou-se eficaz em amenizar o comprometimento cognitivo.Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder, progressive and hereditary, that evolves inevitably to death. Stimulation of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5), which is coupled to Gq, promotes increased levels of IP3 and intracellular Ca2+, which can cause excitotoxicity. However, activation of this receptor is also able to promote the activation of neuroprotective pathways, including AKT and ERK, making this a good object of study. Recent data demonstrate that mGluR5 positive allosteric modulators (PAMs) may favor the activation of certain signaling pathways over others. The results obtained by our study demonstrate that the mGluR5 PAMs, DFB, CDPPB and VU1545, are able to protect primary cultured striatal neurons from cell death induced by glutamate insult. In vivo experiments using a transgenic mouse model of HD (BACHD) indicate that these animals exhibit HD-related symptoms, including impaired motor and cognitive functions. Moreover, CDPPB sub-chronic administration was effective to ameliorate this cognitive impairment