Fatores preditivos de resposta aos inibidores da colinesterase, dosagem da concentração plasmática de donepezila e avaliação farmacogenética em pacientes com doença de Alzheimer e demência mista: estudo naturalístico

Introdução: Estudos naturalísticos sobre Doença de Alzheimer, os quais avaliam indivíduos em sua forma habitual de vida, sem selecioná-los previamente, mostrando-os com suas comorbidades e diferentes idades, são raros no Brasil. Objetivos: Este trabalho objetiva investigar os fatores demográficos, clínicos e genéticos que podem ser preditivos de boa resposta ao tratamento com os inibidores da colinesterase (IChE) na doença de Alzheimer (DA) e DA + doença cerebrovascular (DCV); medir a concentração plasmática de donepezila em pacientes em uso da medicação; verificar a correlação entre a concentração de donepezila com os polimorfismos do gene Apoliproteína E (APOE) e do gene CYP2D6, bem como com a resposta clínica. Pacientes e Métodos: De um total de 129 pacientes diagnosticados com DA ou DA + DCV, com demência leve a moderada, 97 pacientes completaram o estudo após 12 meses de seguimento e foram avaliados no início, após três, seis e 12 meses de uso de IChE (donepezila, galantamina ou rivastigmina). A genotipagem da APOE foi determinada para todos os participantes e os polimorfismos da CYP2D6 para aqueles que fizeram uso da donepezila. Em cada visita, foram administradas escalas de avaliação cognitiva, funcional, de humor e de comportamento, bem como medida a concentração plasmática de donepezila nas últimas 3 visitas. Os pacientes foram classificados de acordo com a pontuação no Mini-Exame do Estado Mental (MEEM). Bons respondedores foram definidos como aqueles que pontuaram 2 no MEEM em 12 meses em relação ao MEEM da primeira consulta. Resultados: A taxa de boa resposta clínica foi de 27,8%. Metade destes pacientes eram carreadores do alelo APOE4. Na análise longitudinal, os pacientes com DA leve e também os pacientes que pontuaram 2 no MEEM aos três meses apresentaram maior chance de serem bons respondedores aos 12 meses. A resposta clínica à donepezila foi investigada em razão da concentração da droga no plasma e pela frequência dos polimorfismos da APOE e CYP2D6 em 42 pacientes que fizeram uso da medicação (dose de 10 mg) durante 12 meses. Não houve correlação entre polimorfismos da APOE, da CYP2D6 e o padrão de resposta clínica. No entanto, os bons e neutros respondedores tiveram maior concentração plasmática de donepezila aos 12 meses de tratamento em relação aos três e seis meses, sugerindo haver melhor resposta com concentrações mais elevadas da droga. Conclusão: Os principais fatores preditivos de boa resposta a estas drogas aos 12 meses de tratamento foram a gravidade leve da demência e a presença de boa resposta aos três meses de uso da medicação. Não houve correlação entre polimorfismo da APOE, da CYP2D6 e o padrão de resposta clínica na população estudada. A concentração plasmática de donepezila foi maior nos bons e neutros respondedores.Background: Naturalistic studies on Alzheimers disease, which evaluate individuals in their usual life style, without selecting them previously, showing their comorbidities and different ages, are rare in Brazil. Objective: This study aimed to investigate the demographic, clinical and genetic factors that might be predictive of good response to cholinesterase inhibitors (ChEI) treatment in Alzheimers disease (AD) and AD + cerebrovascular disease (CVD); to measure the plasmatic concentration of donepezil in patients under treatment; to verify the correlation between the concentration of donepezil with the polymorphisms of Apoliprotein E (APOE) and of CYP2D6 genes, as well as with the clinical response. Patients and Methods: A total of 129 patients diagnosed with AD or AD + CVD, with mild-to-moderate dementia participated of this study, but only 97 patients completed the study after a 12-month of treatment. They were evaluated at baseline and three, six and 12 months of ChEI (donepezil, galantamine or rivastigmine) treatment. APOE genotyping were determined for all participants and CYP2D6 polymorphisms for those taking donepezil. At each visit, were administrated cognitive, functional, mood and behavior scales, as well as measured plasma concentration of donepezil in the last three visits. Patients were classified according to the score on the Mini-Mental State of Examination (MMSE). Good responders were defined as those scoring 2 in the MMSE at 12 months comparing with the MMSE at baseline. Results: The rate of good clinical response was 27.8%. Half of them carried the allele APOE4. In a longitudinal analysis, patients with mild AD and also patients who scored 2 in the MMSE at three months had more chance to be good responders at 12 months. Clinical response to donepezil was investigated in relation to the drug plasma concentration and the presence of the APOE and CYP2D6 polymorphisms in 42 patients taking the medication (10 mg) for 12 months. There was no correlation between APOE and CYP2D6 polymorphisms with the pattern of clinical response. However, good and neutral responders had higher plasmatic concentration of donepezil at 12 months of treatment when compared to three and six months, suggesting the occurrence of better response with higher plasmatic concentration of the drug. Conclusion: The main predictive factors of good response to these drugs at 12 months of treatment were mild dementia and the presence of good response at three months of medication use. There was no correlation between the polymorphisms of APOE, CYP2D6 and the pattern of clinical response. The plasmatic concentration of donepezil was higher in good and neutral responders