Encapsulação do diterpeno esclareol em carreadores lipídicos nanoestruturados e seu efeito sinérgico com a doxorrubicina

A forma mais usada para o tratamento de cânceres já difundidos pelo organismo é a quimioterapia. Devido à sua alta toxicidade e problemas de resistência, fazem-se necessárias novas opções para o tratamento quimioterápico das neoplasias. Uma importante fonte de novos compostos com atividade terapêutica é o Reino Vegetal. O diterpeno esclareol, isolado primeiramente da Salvia sclarea, é uma molécula que vem despertando interesse devido às suas atividades citostáticas e citotóxicas em diversas linhagens de câncer. Sua hidrofobicidade, contudo, é um limitante para sua administração in vivo. Dessa maneira, encapsulou-se o esclareol em Carreadores Lipídicos Nanoestruturados (CLN), o que permite que doses maiores dele possam ser veiculadas in vivo. Comparou-se a citotoxicidade in vitro do esclareol na sua forma livre e encapsulada em CLN em duas linhagens tumorais humanas: MDA-MB-231 (adenocarcinoma de mama) e HCT-116 (carcinoma de cólon). Viu-se que a citotoxicidade do esclareol é reduzida quando ele se encontra em CLN para ambas as linhagens. Ademais, viu-se que para a linhagem HCT-116, enquanto o esclareol na forma livre levava a geração de DNA subdiploide, o esclareol em CLN gerava parada em G2/M. Isso pode ser um indicativo de um diferente mecanismo de morte celular, o que pode ser uma explicação para a menor morte celular gerada pelos CLN contendo esclareol. Assim, os CLN são uma alternativa para a veiculação do esclareol, mas parecem diminuir seus efeitos. Dessa maneira, tentou-se produzir CLN carregando esclareol e um conhecido fármaco antineoplásico, a doxorrubicina. Produziu-se CLN contendo doxorrubicina (0,05% p/v) e duas diferentes concentrações de esclareol (0,05 e 0,20% p/v). Os CLN produzidos tiveram tamanho adequado e controlaram a liberação da doxorrubicina em meio PBS pH 7,4. Viu-se que para os CLN contendo 0,05% p/v de esclareol, há um efeito sinérgico entre as duas moléculas na linhagem MDA-MB-231. Dessa maneira, os CLN são também uma opção para veicular conjuntamente o esclareol e a doxorrubicina, mantendo o efeito sinérgico entre elas, indicando uma alternativa promissora para o tratamento do câncer.Cancer is a big public health issue all over the world. The most common way to treat cancers already spread throughout the body is through chemotherapy. Due its high toxicity and resistance issues, new options for the chemotherapeutic treatment of neoplasias are required. An importante source of new compounds with therapeutic activity is the Vegetal Kingdom. The diterpene sclareol, first isolated from Salvia sclarea, is a molecule that is arousing interest due its cytosatatic and cytotoxic activities in several cancer cell lines. Its hydrophobicity, however, is a limiting factor for its in vivo administration. Trying to solve this issue, sclareol was loaded in Nanostrucured Lipid Carriers (NLC), what would allow its in vivo administration in higher doses. The in vitro cytotoxicity of the sclareol and the sclareol loaded NLC was evaluated in two human tumour cell lines: MDA-MB-231 (breast adenocarcinoma) and HCT-116 (colon carcinoma). It was observed that, when loaded in NLC, the cytotoxicity of sclareol is diminished in both cell lines. Moreover, for the HCT-116 cell line, the sclareol produced subdiploid content when not enpasulated, but when in NLC, it produced cell cycle arrest in the G2/M checkpoint. This can be an indicative of a different cell death mechanism induced by the sclareol loaded NLC, what could explain the smaller cytotoxicity of them. In that way, the NLC are an alternative for the veiculation of sclareol, but seem to reduce its activity. Hence, new NLC were produced, loading sclareol and also a well-known anticancer drug, doxorubicin. NLC containing doxorubicin (0,05% w/v) and two different concentrations of sclareol (0,05 and 0,2% w/v) were produced. The doxorubicin and sclareol loaded NLC had appropriate size, narrow size distribution and could control the release of doxorubicin in PBS medium pH 7,4. Moreover, the sclareol was loaded more efficiently in the concentration of 0,05% w/v and there was seen a synergism between the molecules in the NLC that were loading 0,05% w/v of sclareol, in the cancer cell line MDA-MB-231. Therefore, the NLC are an option to deliver, simultaneously, sclareol and doxorubicin and, moreover, the loading of doxorubicin and sclareol leads to a synergism between the molecules, being a promising alternative for the treatment of cancer