Estudo da resposta inflamatória na artrite induzida por antígeno e o papel de mediadores endógenos na sua resolução: importância das espécies reativas de oxigênio

Exportado OPUSMade available in DSpace on 2019-08-11T18:04:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 estudo_da_resposta_inflamat_ria_na_artrite_induzida_por_ant_geno_e_o_papel__de_med_20130226201745335.pdf: 4577989 bytes, checksum: 861dba088a822428eae7f4e444e9d4b9 (MD5) Previous issue date: 18Durante uma resposta inflamatória existe um importante acúmulo (chegada e permanência no sítio inflamado) de leucócitos, produção de mediadores inflamatórios e, consequente, comprometimento da função do órgão envolvido. Os neutrófilos são células efetoras da resposta imune inata e são os mais abundantes leucócitos nas articulações de camundongos com artrite induzida por antígeno. Neste estudo avaliamos as características inflamatórias durante a artrite induzida por antígeno em camundongos e os mecanismos que influenciam a hipernocicepção durante a AIA. Além disso, avaliamos a importância de mediadores endógenos, como ênfase em espécies reativas de oxigênio e vias de sinalização intracelular para a apoptose de neutrófilos e suas relevâncias para a resolução da resposta inflamatória: eliminação de neutrófilos e controle da hipernocicepção. Primeiramente, demonstramos que durante a AIA existe um acúmulo de neutrófilos associado à produção local de TNF-, IL-1 e CXCL-1 e hipernocicepção. O próximo passo foi avaliar a importância da resolução da resposta inflamatória para o controle da AIA. Assim, demonstramos que a produção de espécies reativas de oxigênio precede a resolução natural da resposta inflamatória, observado 48 horas após o desafio com antígeno. Além disso, foi observado que em camundongos deficientes em gp91phox ou tratados com catalase ou apocinina apresentam um atraso na resolução da resposta inflamatória. O aumento de espécies reativas de oxigênio, gerado farmacologicamente, adianta a resolução da resposta inflamatória por inibir vias de transdução de sinal, como a PI3K, a ERK1/2 e a P38, como também a ativação de NF-kB, estes ligados a sobrevida de leucócitos em sítios inflamatórios. O adiantamento no tempo da resolução da resposta inflamatória diminui a produção das quimiocinas CCL1, CCL5 e CXCL1, que contribui para a preservação de estruturas comumente acometidas pela artrite induzida por antígeno, como também a redução da hipernocicepção. A inibição farmacológica dessas vias também foi capaz de adiantar a resolução da resposta inflamatória. Neutrófilos humanos também adiantam a apoptose quando cultivados com H2O2, por este inibir vias de sobrevida celular. A modulação da produção de espécies reativas de oxigênio pode representar uma nova estratégia para controlar a inflamação neutrofílica nas articulações.During inflammatory response there an important accumulation (arrival and permanence at inflamed site) of leukocytes, production of inflammatory mediators and, conse quently, loss of function of involved organ. Neutrophils are effector cells of innate immune response and are the most abundant leukocyte in joints of mice with antigen-induced arthritis. This study evaluated inflammatory characteristics during antigen-induced arthritis in mice and mechanisms that influence hypernociception during AIA. Furthermore, we evaluated the importance of endogenous mediators, such as emphasis on reactive oxygen species and intracellular signaling pathways for apoptosis of neutrophils and their relevance to resolution of inflammatory response: elimination of neutrophils and control hypernociception. First, we demonstrated that during the AIA has an accumulation of neutrophils associated with local production of TNF-, IL-1 and CXCL-1 and hypernociception. The next time was to evaluate the importance of resolution of inflammatory response to control AIA. Thus, we demonstrated that production of reactive oxygen species precede natural resolution of inflammatory response observed 48 hours after challenge with antigen. Furthermore, it was observed that in mice deficient in gp91 phox or treated with apocynin or catalase presented a delay in resolution of inflammatory response. Increased reactive oxygen species generated pharmacologically advancing the resolution of inflammatory response by inhibiting signal transduction pathways such as PI3K, ERK1/2 and P38, as well as activation of NF-kB, linked to these survival leukocytes into inflammatory sites. Advance of time resolution of inflammatory response decreases production of chemokines CCL1, CCL5 and CXCL1, which contributes to preservation of structures commonly affected by antigen-induced arthritis, as well as reducing hypernociception. Pharmacological inhibition of these pathways was also able to advance the resolution of inflammatory response. Human neutrophil also advance apoptosis when cultured with H2O2, by this inhibit cell survival pathways. The modulation of production of reactive oxygen species may represent a new strategy to control neutrophilic inflammation in the joints