O papel da proteína cinase 4 associada ao receptor de interleucina 1 (irak4) na infecção pelo parasito: Toxoplasma gondii

Exportado OPUSMade available in DSpace on 2019-08-10T19:20:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_samantharibeirob_la_final.pdf: 6693030 bytes, checksum: 8d114b3ba67f40e77ba5cc100307780a (MD5) Previous issue date: 20A cinase 4 associada ao receptor de interleucina 1 (IRAK4) e um dos membros da família IRAK com um papel importante na produção de mediadores inflamatórios. Esta cinase E subseqüente a molécula adaptadora MyD88 na via de sinalização dos receptores vToll(TLR). Toxoplasmose e uma zoonose importante que atinge cerca de um terço da população mundial com conseqüências graves para indivíduos imunossuprimidos e Para doença congênita. A produção de mediadores inflamatórios e essencial para A resistência do hospedeiro a infecção por T. gondii, e indivíduos deficientes para A molécula IRAK4, tanto modelo murino quanto humano, tornam-se interessantesPara a investigação do papel desta molécula durante a infecção. Assim, nos investigamos O papel da cinase IRAK4 durante a infecção oral de animais deficientes e controles, com A cepa ME49 de T. gondii. Animais IRAK4-­/-­ apresentaram alta morbidade, perda de peso, parasitismo e uma acelerada mortalidade quando comparados com animais controles. Analise histopatológica mostrou que cérebro de animais deficientes apresentaram inúmeros focos de necrose associados com o parasito e ausência de infiltrado inflamatório perivascular. Avaliação esplênica apresentou uma redução significativa dos folículos e centros germinativos nos animais deficientes infectados, corroborando com o reduzido numero de células B ativadas com capacidade proliferativanestes mesmos animais, assim como, de linfócitos T produtores de IFNã. Alem disso, tanto o numero de monócitos/macrófagos e células dendriticas (DCs), quanto a produção de citocinas (IL-­12 e TNFá) e expressão de moléculas de ativação por estas células, também foram afetados pela infecção em animais deficientes. A resistência a infecção foi restaurada quando animais deficientes infectados foram tratados in vivo com IL-­12 recombinante. Interessante, em humanos, observamos uma importante associação de dos polimorfismos presentes no gene IRAK4 (rs1461567 and rs4251513, p<0.023 andp<0.045, respectivamente) com a doença congênita em indivíduos afetados por lesões oculares e/ou cerebrais. Assim, a sinalização via IRAK4 e essencial para a ativação de células da imunidade inata e desenvolvimento de imunidade adquirida efetora para a resistência do hospedeiro a infecção por T. gondii.A kinase associated with the interleukin 4 receptor 1 (IRAK4) and a member of the IRAK family with an important role in the production of inflammatory mediators. This kinase and subsequent the adapter molecule MyD88 signaling pathway of receptors vToll (TLR). Toxoplasmosis and an important zoonosis that affects about a third of the world's population with serious consequences for immunosuppressed individuals and for congenital disease. The production of inflammatory mediators is essential for host resistance to infection by T. gondii, and individuals deficient IRAK4 the molecule, so as human murine model become interesting To investigate the role of this molecule during infection. Thus, in we investigate the role of kinase IRAK4 during oral infection deficient animals and controls, with the ME49 strain of T. gondii. Animals IRAK4 - / - showed high morbidity, weight loss, parasitism and accelerated mortality when compared with control animals. Histopathological analysis showed that animals deficient brain showed numerous foci of necrosis associated with the parasite and the absence of perivascular inflammatory infiltrate. splenic evaluation showed a significant reduction of the follicles and germinal centers in infected animals deficient, corroborating the reduced B cell number activated with proliferative capacity these same animals as well as in T lymphocytes producing IFN. Furthermore, both the number of monocytes / macrophages and dendritic cells (DCs) as well as cytokine production (IL - 12 and TNFá) and expression of activation molecules by these cells were also affected by infection-deficient animals. Resistance to infection was restored when infected deficient animals were treated in vivo with recombinant IL-- 12. Interestingly, in humans, we observed a significant association of polymorphisms present in IRAK4 gene (rs1461567 and rs4251513, p <0.023 and p