Avaliação de efeitos cardiovasculares da combinação de um inibidor de renina com angiotensina-(1-7) em ratos TGR(mREN2)27

Exportado OPUSMade available in DSpace on 2019-08-09T20:48:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 disserta__o_mariana_fl_via_de_oliveira.pdf: 10032441 bytes, checksum: 9cb9cb807c62127ab87f260f5bfaa302 (MD5) Previous issue date: 31O sistema renina-angiotensina pode ser inibido em vários pontos, incluindo a renina, que leva à redução da conversão do angiotensinogênio em Angiotensina I, diminuindo os níveis de Angiotensina II (Ang II). No entanto, essa inibição também causa redução dos níveis de Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)], que possui ações frequentemente opostas àquelas atribuídas à Ang II. Assim, nesse estudo foi investigado o efeito da combinação de um inibidor de renina com o composto de inclusão formado por Hidroxipropil -ciclodextrina (HPCD)/Ang-(1-7) na redução da PA e lesões em órgãos-alvo. Ratos hipertensos transgênicos heterozigotos TGR(mRen2)27 foram tratados durante 15 dias em três protocolos diferentes: Grupo PEP: tratado com pepstatina A (inibidor de renina) via subcutânea, na dose de 5g/Kg/dia; Grupo A7: tratado com o composto HPCD/Ang-(1-7) por via oral, na dose de 30g/Kg/dia; e Grupo PEPA7: tratado com ambos os compostos simultaneamente, nas mesmas doses e vias de administração. A pressão arterial média (PAM), sistólica (PAS), diastólica (PAD) e a frequência cardíaca (FC) foram mensuradas através de sistema de telemetria. Após o período de tratamento, os animais foram eutanasiados para retirada de sangue, coração e rim. Nossos dados mostram que os três tratamentos promoveram uma redução da PAM, PAS e PAD durante o dia e a noite, sendo mais proeminente no 2º e 1º dia de tratamento, respectivamente. No entanto, a PA foi retornando gradativamente ao valor basal, antes do final do tratamento. A FC não sofreu alteração na maior parte do tratamento durante o dia e durante a noite foi reduzida do 2º ao 15º dia nos três grupos. Não houve diferença estatística entre os tratamentos, indicando a ausência de um efeito aditivo/sinérgico entre eles. Com o retorno da PA, foi investigado o papel do tônus cardíaco simpático, que mostrou estar reduzido no grupo PEP, e parassimpático, que está aumentado no grupo PEPA7, ambos reduzindo a relação simpático/parassimpático. Mesmo com a PA nos níveis basais, houve reversão da deposição de colágeno perivascular no ventrículo esquerdo dos animais de todos os grupos em comparação com o controle. Houve redução do diâmetro dos cardiomiócitos somente dos animais do grupo A7. A atividade da renina plasmática foi reduzida, como esperado, nos grupos tratados com pepstatina. Surpreendentemente, também foi reduzida no grupo A7. Esses dados sugerem que a ausência de um efeito sinérgico dos tratamentos pode ser devido à inibição da liberação e/ou síntese de renina pela Ang-(1-7).The renin-angiotensin system (RAS) can be inhibited at various points, including the renin, which will lead to a reduction of the conversion of the angiotensinogen to Angiotensin I, decreasing Angiotensin II (Ang II) levels. However, this inhibition also causes reduction of Angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] levels, whose actions are often opposite to those attributed to Ang II. Thus, in this study we investigated the efficacy of the combination of a renin inhibitor with Hydroxypropyl -cyclodextrin (HPCD) / Ang-(1-7) inclusion compound in reducing high blood pressure and end-organ damage. Hypertensive heterozygous TGR(mRen2)27 rats were treated during 15 days according to three different protocols: PEP group: treated with pepstatin A (renin inhibitor) through osmotic mini-pumps, 5g/Kg/day; A7 group: oral administration of HPCD-Ang-(1-7), 30g/Kg/day; and PEPA7 group: both treatments simultaneously, in the same doses. The mean arterial pressure (MAP), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and heart rate (HR) were measured by a radiotelemetry system in unanesthetized rats. After the treatment period, the animals were euthanized to remove blood, heart and kidney. The three treatments reduced MAP, SBP and DBP during light and dark periods, which were maximally reduced in 2nd and 1st treatment day, respectively. However, the arterial pressure progressively returned to baseline values, before the end of the treatment. The HR was not altered by any treatment in the light period, while in the dark period it was reduced from the 2nd to the 15th day of treatment by all three treatments. No statistical difference were detected between the treatments, indicating the absence of additive/synergic effects between them. At the 15th day of treatment, we investigated the cardiac sympathetic tonus, which was reduced in the PEP group, and the parasympathetic, which was increased in the PEPA7 group, both reducing sympathetic/parasympathetic ratio. Even though arterial pressure tends to return to baseline, there was a reversal of the perivascular collagen deposition in the left ventricle with all treatments, compared to control. There was a reduction of the cardiomyocytes diameter only in the animals of the A7 group. The plasma renin activity was reduced, as expected, in the pepstatin-treated groups. Strikingly, it was also reduced in the A7 group. These data suggest that absence of additive/synergic effects of pepstatin and Ang-(1-7) may be related to the inhibition of the renin release and/or synthesis by Ang-(1-7)