Semi-síntese de derivados da elipticina e atividade antimalárica de isolados e infusões de Aspidosperma vargasii

Made available in DSpace on 2015-04-22T22:01:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andreia Montoia.pdf: 3824551 bytes, checksum: 75e621941cc5f0f5383f36e0472f3ec2 (MD5) Previous issue date: 2013-03-08Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoThe growing number of cases of resistance to the common antimalarials chloroquine and the ACTs (artemisinin-based combined therapy) favors the search for new substances with antiplasmodial activity. In 2007, the Amazonian Active Principles Laboratory (LAPAAM) at the National Institute for Amazon Research (INPA) discovered the in vitro antimalarial activity of the indole alkaloid ellipticine (10) against Plasmodium falciparum. A bibliographic search revealed that many indole alkaloids of relatively simple structure exhibited in vitro and in vivo antimalarial activity. In the present study, substances that are structurally related to 10 were obtained by isolation or semi-synthesis and their in vitro antimalarial activity was investigated. 10 and 2-methyl-1, 2, 3 ,4-tetrahydroellipticine (12) were isolated from the alkaline extracts of the bark of carapanaúba (Aspidosperma vargasii, Apocynaceae) by column chromatography. UPLC-MS analysis revealed the presence of 10 and 12 in an infusion of A. vargasii bark. Nitration (HNO3/AcOH) and bromination (Br2/CHCl3) reactions using 10 as starting material formed electrophilic aromatic substitution products 7-nitroellipticine (20, new substance) and a 3:1 mixture of 7,9-dibromoellipticine (17, a new substance) and 9-bromoellipticine (18), respectively. All substances inhibited the K1 strain of P. falciparum in vitro as evidenced by IC50 values 0,19 (10), 1,10 (12), 0,43 (20) and 0,30 (17+18) μg/mL. Compounds 10, 12, 17, 18 and 20 were not cytotoxic to human fibroblasts (IC50 > 50 μg/mL). 10 administered by mouth was highly active in the 4 day suppressive test against Plasmodium berghei in mice and inhibited parasitemia by 92% on the 5th day at a dose of 10 mg/kg/day. In the future, 17, 18 and 20 will be prepared in larger quantity and evaluated for in vivo antimalarial activity.O aumento de casos de resistência aos antimaláricos comuns cloroquina e TCA (Tratamentos Combinados baseados na Artemisinina) favorece a busca por novas substâncias com atividade antiplasmodial. Em 2007, o Laboratório de Princípios Ativos da Amazônia (LAPAAM) do Instituto Nacional de Pesquisa da Amazônia (INPA) descobriu a atividade antimalárica in vitro contra Plasmodium falciparum do alcaloide indólico elipticina (10). Um levantamento bibliográfico revelou que diversos alcaloides indólicos de estruturas relativamente simples possuem atividade antimalárica in vitro e in vivo. No presente estudo, substâncias relacionadas estruturalmente a 10 foram obtidas por isolamento ou semi-sintése e sua atividade antimalárica in vitro foi investigada. 10 e 2-metil-1, 2, 3, 4-tetraidroelipticina (12) foram isoladas a partir dos extratos alcalinos das cascas de carapanaúba (Aspidosperma vargasii, Apocynaceae) por cromatografia em coluna. Análise por UPLC-ESI-MS revelou a presença de 10 e 12 em uma infusão das cascas de A. vargasii. As reações de nitração (HNO3/HOAc) e bromação (Br2/CHCl3) utilizando 10 como material de partida levou à formação dos produtos de substituição eletrofílica aromática 7-nitroelipticina (20, substância inédita) e uma mistura 3:1 de 7,9- dibromoelipticina (17, substância inédita) e 9-bromoelipticina (18), respectivamente. Todas as substâncias inibiram a cepa K1 de P. falciparum in vitro apresentando valores de IC50 de 0,19 (10); 1,10 (12); 0,43 (20) e 0,30 (17+18) μg/mL. As substâncias 10, 12, 17, 18 e 20 não exibiram toxicidade para fibroblastos humanos (IC50 > 50 μg/mL). 10 via oral exibiu elevada atividade in vivo no teste de supressão de 4 dias contra P. berghei em camundongos e inibiu em 92 % a parasitemia no quinto dia na dose de 10 mg/kg/dia. Futuramente, 17, 18 e 20 deverão ser preparados em maior quantidade e avaliados para atividade antimalárica in vivo