Effect of the systemic injection of creatine on the memory of rats

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoGlucose is the most important energy substrate for the central nervous system. Besides its energetic function, glucose facilitates memory in experimental animals, an effect that has been related to its energy functions. Other important cerebral energy substrate is creatine, which is endogenously synthesized and converted to phosphocreatine, an immediate and important source of high-energy phosphates, in a reaction catalysed by the enzyme creatine kinase. Athletes use this supplement to improve high intensity exercise performance. In addition creatine protects against convulsions induced by methylmalonic acid and N-methyl-D-aspartate. The aims of the present work, were to verify the possible effects of the acute administration of creatine on the acquisition, consolidation and evocation of the memory of the inhibitory avoidance task in rats; to verify whether creatine alters anxiety, locomotor activity and footshock sensitivity in rats; to determine whether creatine causes state dependence in the inhibitory avoidance task and whether glutamate-mediated mechanisms are involved in the deleterious effects of creatine on inhibitory avoidance memory. The results obtained in the current work show that creatine, administered 15 minutes before training (3.75 mg/kg, i.p.), immediately after training (1.87 mg/kg, i.p.) and 15 minutes before testing (7.5 mg/kg, i.p.), impaired animal performance at testing, and that these effects were not due to alterations in anxiety, locomotor activity or footshock sensitivity. Creatine (1.87 mg/kg, i.p.) administration, immediately after training, caused state dependence in the inhibitory avoidance task. Since creatine protects against the glutamate-mediated neurotoxicity, we decided to investigate whether glutamate receptors are involved in the deleterious effects of creatine on memory. The intra-hippocampal administration of glutamate, at a dose that had no effect on memory, prevented the amnestic effect of systemically administered creatine. Accordingly, creatine at a dose that had no effect on memory per se, reverted the facilitatory effects of glutamate on the memory of the inhibitory avoidance task. Moreover, MK-801 and creatine caused cross-state dependence in the inhibitory avoidance task, providing additional pharmacological basis for a putative action of creatine on the glutamatergic system, particularly the NMDA receptor. Considering the results obtained in the present work we conclude that creatine impairs the acquisition, consolidation and evocation of inhibitory avoidance task. The effects of creatine on memory seems to be due state dependence associated with NMDA receptor blockade.A glicose é o substrato energético mais importante para as funções cerebrais, e possui um efeito benéfico sobre a memória de ratos. Outro substrato energético importante para as funções cerebrais é a creatina, produzida endogenamente é convertida em fosfocreatina, uma fonte imediata e importante de fosfato de alta energia, através da creatina quinase. Este suplemento é utilizado pelos atletas para melhorar a performance em exercícios de alta intensidade e curta duração, têm efeito neuroprotetor contra convulsões induzidas por ácido metilmalônico e N-metil-D-aspartato. Os objetivos do presente trabalho foram verificar os possíveis efeitos da administração aguda de creatina sobre as fases de aquisição, consolidação e evocação da memória de ratos na tarefa de esquiva inibitória; verificar se a creatina altera a ansiedade, a atividade locomotora e a sensibilidade ao choque de ratos; verificar se a creatina causa dependência de estado na tarefa de esquiva inibitória em ratos, verificar se os mecanismos glutamatergicos estão envolvidos no efeito deletério da creatina sobre a memória dos ratos na tarefa de esquiva inibitória. Os resultados obtidos no presente trabalho mostram que a creatina, quando administrada 15 minutos antes do treino (3,75 mg/kg, i.p.), imediatamente após o treino (1,87 mg/kg, i.p.) e 15 minutos antes do teste (7,5 mg/kg, i.p.), prejudica a memória dos ratos na tarefa de esquiva inibitória, e que este efeito não é devido a alterações na ansiedade, atividade locomotora e na sensibilidade dos animais ao choque. Observou-se que a creatina (1,87 mg/kg, i.p.) quando administrada imediatamente após o treino, causa dependência de estado na tarefa de esquiva inibitória. Tendo em vista a falta de estudos na literatura que mostram possíveis vias de ação da creatina sobre a memória, decidiu-se inferir possíveis mecanismos de ação para a creatina pela manipulação dos efeitos observados com o glutamato e bloqueador NMDA. A administração intra-hipocampal de glutamato, em uma dose que não apresenta efeito per se, reverte o prejuízo da memória causado pela administração de creatina, e a creatina em uma dose que não apresenta efeito per se, reverte a melhora da memória causada pela administração intra-hipocampal de glutamato na tarefa de esquiva inibitória. Verificou-se que a administração sistêmica de MK-801 pós-treino causa dependência de estado, e que a administração de creatina causa dependência de estado cruzada com o MK-801 na tarefa de esquiva inibitória. Com base nos resultados obtidos no presente trabalho pode-se concluir que a creatina prejudica a memória dos ratos nas fases de aquisição, consolidação e evocação. Tal déficit é devido a uma dependência de estado na tarefa de esquiva inibitória induzido pela creatina que envolve a via glutamatérgica, uma vez que a manipulação deste sistema pela injeção intra-hipocampal de glutamato reverte os efeitos da creatina e a creatina causa dependência de estado cruzada com MK-801 na tarefa de esquiva inibitória