Adipokines, ferritin and insulin resistance in CHC

A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais prevalentes de doença hepática crônica, levando à cirrose e ao carcinoma hepatocelular em grande número de pacientes. A resistência insulínica (RI) é uma das características da infecção crônica pelo HCV, relacionada principalmente aos genótipos 1,3 e 4, e a altos níveis de carga viral sérica. No entanto, o mecanismo específico pelo qual o vírus leva à RI não é totalmente conhecido. Estudos indicam que esteatose hepática, presença de citocinas inflamatórias, adiponectina e sobrecarga de ferro estejam envolvidos no processo de desenvolvimento de RI nestes pacientes. Essas alterações metabólicas também contribuem para diminuir a resposta virológica sustentada ao tratamento e estão associadas à progressão da fibrose hepática. O objetivo do presente estudo é analisar a influência das adipocinas e da ferritina na RI e na fibrose hepática dos pacientes com HCV. Foi realizado um estudo caso controle, com 130 indivíduos: 80 controles livres da doença e 50 pacientes infectados com HCV (23 com RI e 27 sem RI). Os grupos foram pareados por idade, sexo, IMC, etnia e presença de tabagismo. Foi realizado entrevista e coleta dos seguintes exames: colesterol total e frações, glicose, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, gama glutamiltransferase, insulina, ferritina, TNFA, IL-6, adiponectina, leptina. Foram calculados o HOMA-IR para determinação de resistência insulínica e teste APRI para determinação de fibrose hepática. 86% dos pacientes estavam infectados com genótipo 1 e 24% com genótipo 3. O grupo de pacientes com HCV apresentou menores níveis de colesterol total e LDL-colesterol comparado com o grupo controle (p<0,0001), e níveis de triglicerídeos do grupo HCV sem RI também foram menores (p<0,05) comparados ao grupo controle. Em relação ao metabolismo da glicose, os níveis de glicemia de jejum foram significativamente maiores nos pacientes HCV com RI quando comparados ao grupo controle (p<0,0001), e níveis de insulina e índice HOMA-IR foram mais elevados (p<0,0001) em pacientes com HCV com RI quando comparados ao grupo controle e ao grupo HCV sem RI. Os grupos com HCV apresentaram níveis mais elevados de TNFA e IL-6 quando comparados ao grupo controle (p<0,001 e p<0,0001 respectivamente), e o grupo com RI também diferiu do grupo sem RI, com níveis mais elevados no primeiro (p<0,0001 e p<0,005, respectivamente). Houve diminuição dos níveis de adiponectina nos grupos com HCV em relação ao grupo controle (p<0,01), enquanto pacientes com HCV com RI apresentaram níveis mais altos de leptina (p<0,05) quando comparados ao grupo HCV sem RI. Pacientes com HCV apresentaram diferença significativa nos níveis de ferro sérico e ferritina quando comparados ao grupo controle (p<0,05 e p<0,0001, respectivamente). Os níveis de ferritina foram mais elevados em pacientes com HCV com RI quando comparados ao grupo sem RI (p<0,01). O teste de correlação de Spearman demonstrou que o HOMA-IR estava positivamente correlacionado com os níveis de AST (r=0,302; p<0,05), IL-6 (r=0,368; p<0,05), leptina (r=0,356; p<0,05) e teste APRI (r=0,457; p<0,01). Os níveis de adiponectina estavam diretamente correlacionados com IL-6 (r=0,495; p<0,05) e teste APRI (r=0,405) e inversamente correlacionados com a carga viral (r=-0,621; p<0,05), enquanto leptina esteve positivamente correlacionada com AST (r=0,507; p<0,05), ALT (r=0,357; p<0,05) e TNFA (r=0,406; p<0,05). A análise multivariada mostrou que o teste APRI foi o único parâmetro independente associado à RI (p<0,05) em pacientes com HCV. Os dados do presente estudo sugerem uma complexa relação entre adipocinas, ferritina, RI e progressão de fibrose hepática em pacientes com HCV. Os níveis baixos de adiponectina parecem estar mais relacionados à esteatose hepática e ao aumento de ferritina do que à resistência insulínica nos pacientes com HCV. O conhecimento do complexo mecanismo envolvido na progressão da doença hepática proporcionará melhora no tratamento do doente com hepatite C, associando drogas hipoglicemiantes aos tratamentos convencionais disponíveis.Hepatitis C virus (HCV) is one of the most prevalent causes of chronic liver disease worldwide and leads to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) in a high percentage of carriers. Insulin resistance (IR) is a specific feature of chronic HCV, associated with genotype 1, 3 and 4 and high serum HCV RNA level. However, the specific mechanism by which HCV leads to IR are still not fully understood. It has been postulated that steatosis, proinflammatory cytokines, adiponectin, and iron overload could play a crucial role in glucose abnormalities associated with HCV infection. In addition, metabolic derangements contribute to a decrease in sustained virological response and are associated with progression of liver fibrosis. The aim of the present study was to analyze the influence of adipokines and iron status parameters on IR and fibrosis index in patients with CHC. The study included 130 subjects: 80 healthy individuals selected and 50 HCV infected patients (23 with IR and 27 without IR). This study included 130 subjects: 80 healthy individuals selected from among blood donors of the University Hospital and 50 HCV infected patients (23 with IR and 27 without IR) from the outpatient clinic of Infectology of Londrina University Hospital. The groups were paired by age, gender, BMI, ethnicity and tabaccoism. The following blood parameters were evaluated after fasting for 12 hours: Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotrasferase (ALT), gamma glutamyltransferase (GGT), fasting glucose, total cholesterol, HDL- cholesterol, LDL-cholesterol, triacylglycerol, iron, ferritin, insulin. The homeostasis model assessment (HOMA) was used as a surrogate measurement of insulin sensitivity. TNFA, IL-6, adiponectin, and leptin were also assessed as well as aminotransferase-to-platelet index (APRI) to evaluate hepatic fibrosis. Eighty-six percent of patients were infected with HCV genotype 1 while 24% were infected with HCV genotype 3. Both HCV groups presented lower (p<0.0001) serum total cholesterol and LDL-cholesterol levels when compared to the control group, whereas triacylglycerol levels were lower in HCV patients without IR compared to the control group (p<0.05). With regard to glucose metabolism, plasma glucose levels were significantly higher in HCV with IR group when compared to the control group (p<0.0001), whereas insulin levels and HOMA-IR were significantly higher (p<0.0001) in HCV patients with IR compared to both HCV without IR and control groups. Both HCV groups presented significantly higher TNFA and IL-6 levels compared to the control group (p<0.001 and p<0.0001, respectively), whereas HCV patients had significantly higher TNFA and IL-6 levels when compared to HCV patients without IR (p<0.0001 and p<0.005, respectively). There was a decrease in adiponectin levels in both HCV groups in relation to the control group (p<0.01), whereas HCV patients with IR showed significantly higher (p<0.05) leptin levels compared to HCV patients without IR. HCV groups had significantly higher iron and ferritin levels compared to the control group (p<0.05 and p<0.0001, respectively). Additionally, ferritin levels were significantly higher in HCV patients with IR compared to HCV patients without IR (p<0.01). Spearman`s correlation verified that HOMA-IR was positively correlated with AST (r=0.302; p<0.05), IL-6 (r=0.368; p<0.05), leptin (r=0.356; p<0.05) and APRI (r=0.457; p< 0.01). Adiponectin levels were directly correlated with IL-6 (r=0.495, p<0.05) and APRI (r=0.405) and inversely correlated with viral load (r=-0.621; p<0.05), whereas leptin was positively correlated with AST (r=0.507; p<0.05), ALT (p=0.357; p<0.05) and TNFA (r=0.406, p<0.05). Multivariate analysis showed that APRI index was the unique parameter independently associated to IR (p