Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung von Albicidins C-terminalem Dipeptid und N-terminalem Cinnamoyl-Rest

In the light of the rapid emergence and spread of multidrug-resistant (MDR) pathogens and the dwindling options for the treatment of infected patients with conventional antibiotics, it is of utmost importance to explore innovative classes of drugs that possess unique structures and unparalleled mechanisms of action. Produced by the plant-pathogenic bacterium Xanthomonas albilineans, the natural product albicidin is an unprecedented and highly potent inhibitor of bacterial DNA gyrase with pronounced activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Initially described in the mid-1980s, the elucidation of the structure and subsequently the first total synthesis of the antibiotic were accomplished almost three decades later. Despite being a promising lead structure, albicidin’s pharmacokinetic properties – most notably the poor solubility and plasma stability – need to be improved to make it a viable drug candidate. For that reason, two structure-activity relationship (SAR) studies have been conducted in recent years, giving rise to many structural derivatives with variations of the central amino acid and the N-terminal p-coumaric acid, respectively. This work describes the syntheses and biological evaluation of 38 new albicidin derivatives, which are presented in the context of two independent studies. The first study comprises a systematic investigation of the previously underexplored C-terminal aromatic dipeptide, focusing on the degree and pattern of substitution as well as on the nature of the substituents. Besides, derivatives containing heteroaromatic and alicyclic motifs are investigated. These derivatives provide a profound insight into the SAR of this pharmacophore and will support future efforts to optimize the structure of albicidin towards a potential clinical candidate. Since the N-terminal p-coumaric acid moiety is prone to undergo photochemical (E)-(Z)-isomerization, which results in a significant loss of activity, the second study mainly deals with the replacement of the methacrylamide residue with an alkyne motif. The results suggest that extensive structural manipulations are tolerated at the N-terminus and often lead to highly active and more robust compounds. Some of the newly synthesized diaryl alkyne analogs display virtually undiminished antibacterial efficacies. Therefore, this scaffold represents a promising alternative to the p-coumaric acid and could potentially serve as a blueprint for designing albicidin derivatives with preserved activity that display enhanced pharmacological properties.Der vom pflanzenpathogenen Bakterium Xanthomonas albilineans synthetisierte Naturstoff Albicidin ist ein neuartiger und hochpotenter Gyrasehemmer mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien. Nach der erstmaligen Beschreibung Mitte der 1980er Jahre vergingen drei Jahrzehnte bis zur vollständigen Strukturaufklärung des Peptidantibiotikums, auf welche unmittelbar die erste und skalierbare Totalsynthese folgte. Um den vielversprechenden Wirkstoff für die Verwendung als Arzneimittel in der Humanmedizin zu qualifizieren, bedarf es jedoch der Optimierung einiger pharmakokinetischer Eigenschaften – allen voran der Plasmastabilität und der Löslichkeit. Mit diesem Ziel wurden in den letzten Jahren zwei Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) durchgeführt, welche zahlreiche Derivate mit Variationen der zentralen α-Aminosäure und der N-terminalen Cumarsäure hervorbrachten. Diese Arbeit beinhaltet die Synthesen und Bioaktivitätsuntersuchungen von 38 neuen Albicidin-Derivaten, die in zwei voneinander unabhängigen Studien präsentiert werden. In der ersten Studie wird das bislang wenig erforschte C-terminale, aromatische Dipeptid systematisch untersucht, wobei die Bedeutung des Substitutionsgrades und des Substitutionsmusters, als auch die Art des Substituenten im Mittelpunkt stehen. Des Weiteren werden Derivate betrachtet, die ein hetereoaromatisches bzw. ein alicyclisches Grundgerüst besitzen. Diese Derivate geben tiefe Einblicke in die SAR dieses Pharmakophors und liefern wichtige Hinweise für die Strukturoptimierung des Albicidins hin zu einem potenziellen präklinischen Wirkstoffkandidaten. In der zweiten Studie werden vor allem Verbindungen behandelt, bei denen das Methylacrylamid-Strukturmotiv durch eine Dreifachbindung ersetzt wurde, um einer photochemischen (E)-(Z)-Isomerisierung der p-Cumarsäure, die zu einem erheblichen Aktivitätsverlust führt, vorzubeugen. Die Ergebnisse zeigen, dass weitreichende strukturelle Veränderungen am N-Terminus toleriert werden und oftmals zu hochaktiven und robusteren Verbindungen führen. Einige der neu synthetisierten Diarylalkin-Analoga besitzen eine praktisch unverminderte antibakterielle Wirksamkeit. Daher stellt dieses Gerüst eine vielversprechende Alternative zur p-Cumarsäure dar und könnte als Grundlage für das Design von Derivaten mit wesentlich verbesserten pharmakologischen Eigenschaften dienen