Substituoitujen pyrrolidin-3-onien synteesi ja synteettiset sovellukset

Defence is held on 9.12.2021 13:00 – 16:00 https://aalto.zoom.us/j/65511073355Organic synthetic chemistry is needed in many areas of our society, such as the production of paints and dyes, pharmaceuticals, cosmetics, agricultural chemicals, and high-technology materials. However, raw material resources are valuable and limited, and efficient synthesis methods are needed. For their development, detailed mechanistic understanding is beneficial, even crucial. The stereocontrolled synthesis of quaternary carbon centers is a specific challenge of organic synthesis. On the other hand, the synthesis of interesting novel compounds remains an important task of synthetic research. Substituted pyrrolidines constitute a group of relevant target compounds: they are abundant in biologically active natural products and are also used as synthetic reagents, e.g. in organocatalysis. The focus of this research is on a palladium-catalyzed allylative 5-endo-trig cyclization for the synthesis of substituted pyrrolidinones. This transformation has been developed in our research group, with the original work published in 2013. While the reaction was comprehensively studied at the time, many questions remained regarding the substrate scope, mechanism, stereocontrol, and synthetic applications. This work aims at answering some of those questions. Mostly, the chiral-pool strategy has been employed, with natural amino acids as starting material.This thesis gives brief accounts of the occurrence and relevance of pyrrolidines and selected target molecules. Earlier findings related to the reaction under the lens are abstracted, along with a survey of reported similar transformations. In the experimental part, the emphasis is on synthetic applications of the cyclization-allylation: one chapter is designated to the synthesis of chromenopyrrolidinones and another to other synthetic targets. Substrate scope is addressed with selected experiments. The mechanism of the allyl transfer is discussed in view of new results obtained from cross-labeling experiments with 13C-labeled compounds. The studies resulted in the synthesis of novel chromenopyrrolidinones, featuring a convenient, silica gel–catalyzed coumarin formation. Despite many attempts, persistent problems with racemization could not be fully solved. The utility of the cyclization-allylation was further demonstrated by the synthesis of four other novel bi- or tricyclic pyrrolidine derivatives. To our surprise, the labeling studies showed the allyl transfer to be intermolecular instead of intramolecular. Questions concerning the stereoselectivity of the cyclization-allylation and possibilities for its control are left as perhaps the most intriguing challenges for further studies.Orgaanista synteettistä kemiaa tarvitaan monilla yhteiskunnan alueilla, kuten maalien ja väriaineiden, lääkeaineiden, kosmetiikan, maatalouden kemikaalien ja korkean teknologian materiaalien tuottamiseen. Raaka-ainevarannot ovat kuitenkin arvokkaita ja rajallisia, ja tehokkaita synteesimenetelmiä tarvitaan. Niiden kehittämiseksi on tärkeää ja usein välttämätöntä ymmärtää reaktiomekanismeja. Kvaternääristen hiilten stereokontrolloitu synteesi on synteettisen kemian erityinen haaste tällä hetkellä. Toisaalta kiinnostavien, uusien yhdisteiden syntetisoiminen on myös synteettisen tutkimuksen tärkeä tehtävä. Substituoidut pyrrolidiinit ovat yleinen rakenne monissa kiinnostavissa kohdemolekyyleissä: niitä löytyy usein biologisesti aktiivisista luonnonaineista, ja niitä käytetään myös synteesireagensseina, esimerkiksi organokatalyytteinä.Tämä tutkimus keskittyy tutkimaan pyrrolidinonien synteesiä palladiumkatalysoidulla, allylatiivisella 5-endo-trig -syklisaatiolla. Reaktio on kehitetty Koskisen tutkimusryhmässä, ja alkuperäinen tutkimus julkaistiin vuonna 2013. Reaktiota tutkittiin tuolloin kokonaisvaltaisesti, mutta monta kysymystä jäi auki koskien substraattikirjoa, mekanismia, stereokontrollia ja synteettisiä sovelluksia. Tämän työn tarkoitus on vastata osaan noista kysymyksistä. Työssä on käytetty pääosin kiraalisen poolin strategiaa ja lähtöaineina luonnollisia aminohappoja. Tämä väitöskirja esittelee lyhyesti pyrrolidiinien ja valittujen kohdeaineiden esiintyvyyttä ja relevanssia. Tarkasteltavana olevan reaktion parissa aiemmin tehtyjen tutkimusten tulokset käydään läpi tiivistetysti. Lisäksi esitellään muita raportoituja vastaavanlaisia reaktioita. Kokeellisessa osassa syklisaatioreaktion synteettisillä sovelluksilla on suuri painoarvo: yksi luku käsittelee kromenopyrrolidinonien synteesiä ja toinen muita synteettisiä kohteita. Substraattikirjoa käsitellään valikoitujen kokeiden kautta. Allyylisiirtymisen mekanismia käsitellään uusien, leimauskokeilla saatujen tulosten valossa. Tutkimuksen yksi päätuloksista oli uusien kromenopyrrolidinonien synteesi, jossa käytettiin käytännöllistä, silikageelillä katalysoitua reaktiota kumariinivälituotteiden syntetisoimiseen. Yhtenä ongelmana tässä reaktiossa oli rasemoituminen, jota ei useista yrityksistä huolimatta saatu kokonaan ratkaistua. Syklisointi-allylointireaktion sovellettavuutta todennettiin lisäksi neljän muun uuden kaksi- tai kolmirenkaisen pyrrolidiinijohdannaisen synteesillä. Leimauskokeet osoittivat yllättäen allyylisiirtymisen tapahtuvan molekyylien välillä eikä molekyylinsisäisesti. Tutkitun reaktion stereoselektiivisyyttä ja -kontrollia koskevat kysymykset ovat yksi kiinnostavimmista jatkotutkimuskohteista