機能選択的レニン－アンジオテンシン系（RAS）調節による新規生活習慣病治療法の探求

満症は脂肪細胞機能不全とともにインスリン抵抗性を惹起し，種々の生活習慣病へと進展するが，その過程において組織レニン－アンジオテンシン系（RAS）の過剰活性化が病態進展に深く関与している．特に， 1 型アンジオテンシンⅡ受容体（AT1受容体）情報伝達系の活性化が組織RASの過剰活性化に寄与しており，慢性的な細胞・組織の酸化ストレス増加・炎症反応亢進などを介して生活習慣病関連臓器障害を発症・増悪させる．AT1受容体結合蛋白であるATRAP（AT1 receptorassociated protein）は，AT1受容体の細胞内取り込み（internalization）を促進し，AT1受容体情報伝達系に対して抑制的に作用する．また，最近の検討ではATRAPはAT1受容体の生理的情報伝達系には悪影響を与えずに，病的刺激の持続による臓器障害と関連したAT1受容体情報伝達系の過剰活性化に対してのみ選択的な抑制作用を発揮できるという機能上の大きな利点をもつ可能性が高いことを見出している（機能選択的RAS調節作用）．本研究では，生活習慣病の基盤である肥満症における脂肪細胞ATRAPの発現・活性調節とインスリン抵抗性との関連について検討し，脂肪細胞ATRAPが機能選択的RAS調節作用により脂肪細胞機能不全の改善とともにインスリン抵抗を改善できる可能性を明らかにした