Study of the structural diversity and biological properties of macrocyclic diterpenes of Euphorbia of Corsica

Les métabolites de type diterpène produits par les espèces du genre Euphorbia sont remarquables aussi bien par la diversité de leur squelette carboné, qu’en raison de leurs multiples propriétés biologiques. Les travaux précédents, réalisés dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire des métabolites de plantes et micro-organismes associés (Institut de Chimie des Substances Naturels) et le laboratoire de chimie des produits naturels (Université de Corse), ont permis de mettre en évidence l’activité antivirale, notamment inhibitrice de la réplication du virus du chikungunya (CHIKV), d’extraits obtenus à partir d’espèces du genre Euphorbia poussant à l’état spontané en Corse. Dans ce contexte, l’objectif principal du présent travail de doctorat est la découverte de nouveaux composés diterpéniques, possédant une activité anti-CHIKV et/ou modulatrice de la résistance aux médicaments (anti-MDR). Afin de créer de la diversité chimique et d’augmenter leurs potentialités thérapeutiques, des essais de modifications structurales de molécules isolées ont été envisagés.Les travaux réalisés sur le latex d’Euphorbia dendroides ont permis d’isoler 24 esters de diterpène, dont 15 nouvelles molécules. Parmi eux, les esters de déoxyphorbol, isolés par l’utilisation de la prédiction de la bioactivité dans les réseaux moléculaires, ont montré une forte activité anti-CHIKV, tandis que deux esters de jatrophane ont inhibé les récepteurs transmembranaires de Candida albicans impliqués dans le phénomène de résistance médicamenteuse. Par ailleurs, une dizaine de composés ont été isolés d’Euphorbia pithyusa dont un ester de didéoxyphorbol présentant un pouvoir anti-CHIKV. Une vingtaine d’esters de diterpène, de type myrsinane, prémyrsinane et phorbol ont été isolés à partir d’E. pithyusa subsp. cupanii, sous-espèce de la précédente. Une approche métabolomique par LC-MS/MS, basée sur l’utilisation de réseaux moléculaires et l’étude des voies de fragmentations, a été mise en oeuvre en vue de comparer la composition diterpénique de ces deux taxa. D’un point de vue chimiotaxonomique, cette méthodologie s’est avérée efficace pour les différencier, mettant en évidence une variabilité chimique intraspécifique. Enfin, des modifications chimiques ont été entreprises sur deux esters de jatrophane isolés en quantité suffisante à partir du latex d’E. dendroides, permettant ainsi la formation de six dérivés originaux.The species belonging to the Euphorbia genus are remarkable for their ability to produce a large number of secondary metabolites, especially diterpenoids with a wide variety of carbon skeletons, which possess many interesting biological properties. A previous work demonstrated the strong antiviral activity of Euphorbia extracts against the chikungunya virus replication (CHIKV).The objective of this work was to discover and study new chemical series from Euphorbia species growing spontaneously in Corsica and possessing anti-CHIKV and/or an anti-MDR properties (multi-drugs resistance). Several strategies were employed, including the chemical modifications on previously isolated compounds to create chemical diversity, and the isolation of new compounds guided by LC-MS/MS analysis. The investigation carried out on Euphorbia dendroides led to the isolation of 24 molecules, of which 15 were described for the first time. Some of isolated deoxyphorbol esters showed strong anti-CHIKV activity, while 2 jatrophane esters inhibited Candidate albicans receptors responsible for the drug resistance phenomenon. About ten compounds have been isolated from E. pithyusa anti-CHIKV extract. Only a dideoxyphorbol ester exhibited a strong anti-CHIKV activity. The interpreation of LC-MS/MS analysis of E. pithyusa fractions using molecular networks and fragmentation pathways study, allowed the targeted isolation of twenty myrsinol, premyrsinol and phorbol derivatives to be isolated in its sister species E. pithyusa subsp. cupanii. Furhtermore, molecular networks were used for chemotaxonomic comparison, to highlight chemotaxonomic differences and similarities between the two subspecies. Finally, chemical modifications were carried out on two abundant jatrophane esters isolated from E. dendroides, allowing 6 original derivatives to be synthetized