Genetic architecture of feed efficiency in growing pigs : exploration of genetic and transcriptomic data from divergent lines on residual feed intake (RFI)

L'efficacité de l'alimentation est un caractère économiquement important dans l'industrie porcine puisque le coût des aliments représente plus de 2/3 des coûts de production totaux. Parmi les mesures disponibles pour l'évaluation de l'efficacité alimentaire, la consommation moyenne journalière résiduelle (CMJR) reflète la différence entre la consommation observée et la consommation théorique estimée afin de répondre aux besoins de production et d'entretien. A INRAE depuis plus de 20 ans, une sélection divergente pour une meilleure (CMJR-) et une moindre efficacité alimentaire (CMJR+) a été effectuée sur des porcs Large-White (LW) pendant dix générations. En utilisant ces lignées sélectionnées, l'objectif principal de cette thèse était d'approfondir nos connaissances sur les bases génétiques et biologiques de la CMJR chez les porcs. Dans une première étude, nous avons recherché les régions génomiques affectant la CMJR et des caractères de production corrélés à la CMJR via une analyse d'association. Les données de génotypage ont été acquises à l'aide de puces de SNP de moyenne densité (MD) pour l'ensemble des individus reproducteurs des deux lignées divergentes et 32 individus fondateurs ont été génotypés à l'aide d'une puce haute densité (HD). Grace à des analyses d'imputation nous avons pu reconstruire les génotypes de 570 447 marqueurs de la puce HD pour l'ensemble des reproducteurs. Ces génotypes ont alors été utilisés pour attribuer un génotype moyen à l'ensemble des portées de descendants phénotypés pour les caractères d'intérêt (dont le CMJR). Ainsi des analyses GWAS ont été réalisées à partir d'un dispositif de 2 426 porcs phénotypés pour 24 caractères et disposant après prédiction des génotypes reconstruits à l'aide des informations généalogiques. Ces études ont été réalisées dans chaque lignée indépendamment ou en incluant les deux lignées. Au total, 186 régions QTL ont été identifiées dont 54 régions chromosomiques via l’approche globale, et 37 et 61 régions respectivement détectées à partir de la lignée CMJR- seule et la lignée CMJR+ seule. Parmi celles-ci, seules 15 régions sont partagées entre au moins deux analyses, et une seule est commune aux trois approches GWAS mais présentent des effets pour des caractères différents selon l'analyse. Parmi les 12 régions QTL détectées pour la CMJR, 3 avaient été d'ores et déjà identifiées et publiées dans d'autres études et 9 nouvelles régions génomiques ont été identifiées contenant des gènes candidats potentiels impliquées dans la prolifération cellulaire et les processus de différenciation des tissus gastro-intestinaux ou des voies de signalisation liées au métabolisme des lipides. La détection de régions QTL différentes entre les deux lignées pourrait être dû aux changements de fréquences alléliques au cours de la sélection des lignées. Afin d'affiner la caractérisation des régions QTL dans une seconde étude nous avons exploité un jeu de de données transcriptomiques disponible sur 4 tissus pour un lot d’individus issus de la 8ème génération de sélection. Des études d'enrichissement successives ont été réalisées à l'aide de l'outils GSEA, (1) en confrontant uniquement la liste des gènes différentiellement exprimés (DEG) à la base de données « Molecular Signatures Database » (MSigDB), (2) en recherchant dans cette même base de données les voies métaboliques enrichies en gènes présents dans les régions QTL et (3) en cherchant à combiner les données génétiques et transcriptomiques. Dans le cadre de cette approche nous avons choisi de porter une attention particulière aux DEG localisés en cluster dans le génome et aux régions présentant de fortes évolutions de fréquence à l'issue de la sélection. A terme l’intégration de données fonctionnelles, les plus riches et complètes possibles, doit ainsi permettre d'affiner la recherche de gènes candidats et d'identifier des processus biologiques sousjacents aux lignées divergentes pour l'efficacité alimentaire.Feed efficiency is an economically important aspect in the pig industry since feed costs represent more than 2/3 of the total production costs. Among the measures available for the evaluation of feed efficiency, the Residual Feed Intake (RFI), reflects the difference between the observed feed intake and the expected feed intake based on production and maintenance energy requirements. At INRAE for more than 20 years, a divergent selection for high (LRFI) and low (HRFI) feed efficiency has been carried out on Large-White pigs for ten generations. Using these divergent selected lines, the main goal of this thesis was to better understand both genetic and biological bases of RFI in pigs. In a first study, we searched for genomic regions affecting RFI and production traits correlated to RFI via genome wide association studies (GWAS). Genotyping data were acquired using medium density (MD) SNP chips for all breeding individuals of both divergent lines and 32 founders were genotyped using a high density (HD) chip. Thanks to imputation analyses, we were able to reconstruct the genotypes of all the breeders at the 570,447 markers of the HD chip. Then, these genotypes were used to assign an average genotype to all litters with phenotypes for traits of interest, including RFI. GWAS analyses were thus performed on a set of 2,426 pigs with phenotypic measures for 24 traits and having, after prediction, genotypes reconstructed using pedigree information. These studies were carried out for each line independently or including both lines. A total of 186 QTL regions were identified, including 54 QTL regions using the global approach, and 37 and 61 QTL regions detected from the LRFI and HRFI lines alone, respectively. Among these, only 15 QTL regions were shared between at least two analyses, and only one was common to all three GWAS approaches but showed effects for different traits depending on the analysis. Among the 12 QTL regions detected for RFI, 3 had already been identified and published in other studies and 9 new QTL regions were identified containing potential candidate genes involved in cell proliferation and differentiation processes in gastrointestinal tissues or signaling pathways related to lipid metabolism. The detection of different QTL regions between both lines might be explained to changes in allelic frequencies during selection process. In a second study, we considered a transcriptomic dataset available on four tissues for a batch of individuals from the 8th generation of selection in order to refine the characterization of QTL regions. Successive enrichment studies were carried out using the GSEA tool, (1) by comparing only the list of differentially expressed genes (DEG) with the « Molecular Signatures Database » (MSigDB), (2) by searching in the same database metabolic pathways enriched with genes present in the QTL regions, and (3) by combining genetic and transcriptomic data. In this approach, we had particular attention to DEGs located in clusters in the genome and to regions that showed significant frequency changes across the selection. The integration of functional data should allow us to priorize candidate genes in QTL regions to characterize the genetic architecture of feed efficiency, but also more broadly to identify the biological processes underlying this trait in both divergent lines