Modelling and simulating the progression of Alzheimer's disease through the analysis of multi-modal neuroimages and clinical data

La maladie d’Alzheimer est une maladie neuro dégénérative caractérisée par un ensemble de processus biologiques et morphologiques s’étendant sur plusieurs décennies et induisant un sévère déclin des capacités cognitives et comportementales. Ces processus peuvent être suivis grâce à des biomarqueurs extraits d’images médicales. Alors que les mécanismes sous-tendant l’évolution de la pathologie restent en partie inconnus, des modèles de progression de la maladie ont été présentés afin de décrire l’évolution des biomarqueurs à partir de la seule analyse de données. Ces méthodes pourraient permettre de faciliter le diagnostic et le pronostic, mais également de mesurer l’efficacité d’un médicament durant un essai clinique. La plupart des méthodes qui existent actuellement se fondent sur l’analyse conjointe de biomarqueurs scalaires, ou sur l’analyse de données multivariées extraites d’un type d’imagerie donné. Le passage à l’échelle de ces méthodes pour l’analyse de données en grande dimension issues de l’acquisition d’images est actuellement un défi majeur qui pourrait permettre de développer un modèle détaillé de l’histoire naturelle de la maladie. De plus, bien que les méthodes proposées jusqu’ à maintenant fournissent une analyse descriptive de l’évolution des biomarqueurs, elles ne modélisent pas explicitement les interactions dynamiques entre eux. Par conséquent, l’objectif principal de cette thèse est de proposer de nouvelles méthodes permettant de modéliser l’évolution de la maladie d’Alzheimer à travers l’analyse d’images médicales volumiques multimodales, ainsi que de permettre l’étude des dynamiques des différents biomarqueurs. Dans la première partie, nous présentons une méthode dont l’objectif est d’identifier les dynamiques spatio-temporelles qui caractérisent les processus en jeu durant la maladie d’Alzheimer, en s’appuyant sur l’analyse d’images médicales volumiques multimodales. Pour y parvenir, nous proposons de modéliser les données via une factorisation matricielle entre des sources temporelles et spatiales. Nous imposons également un ensemble de contraintes biologiques aux sources spatio-temporelles afin de garantir l’estimation d’un modèle de progression de la maladie réaliste. Dans la seconde partie, nous proposons une approche originale qui consiste à modéliser la progression de la maladie d’Alzheimer via un système dynamique reliant des évaluations cliniques ainsi que des données extraites d’images multimodales. Notre méthode s’appuie sur un auto-encodeur variationnel afin de projeter les données dans un espace de faible dimension. A l’intérieur de cet espace nous supposons l’existence d’un système dynamique contrôlant la progression de la maladie et dont nous estimons les paramètres. Notre méthode permet de simuler des scénarios de progression hypothétiques de la maladie. Nous étudions en particulier l’effet de traitements potentiels sur les capacités cognitives. Dans la troisième partie, nous testons notre second modèle sur une cohorte indépendante provenant d’une clinique de la mémoire. Nous montrons que le modèle permet d’évaluer de manière précise le stade clinique des sujets provenant de la cohorte externe. Ces résultats soulignent le potentiel de notre modèle en tant qu’outil clinique, que ce soit pour fournir un pronostic ou bien pour participer au suivi de l’efficacité de traitements. Dans l’ensemble, les méthodes computationnelles présentées dans cette thèse exploitent la disponibilité d’images multimodales afin d’estimer une progression détaillée de la maladie d’Alzheimer. Elles possèdent également un large éventail d’applications cliniques. Enfin, le travail présenté dans cette thèse ouvre différentes pistes de recherche. Par exemple, nos méthodes pourraient être appliquées à l’étude d’autres maladies neuro dégénératives comme la maladie d’Huntington ou la maladie de Parkinson.Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by biological and morphological processes which spread over decades, ultimately leading to cognitive and behavioral decline. These processes can be monitored thanks to biomarkers and imaging measurements. As the mechanisms underlying the evolution of the pathology remain partially unknown, disease progression models have been introduced to describe biomarkers progression in a data-driven manner. These methods hold great clinical interest as they can be used for diagnosis, prognosis and monitoring drug efficacy in clinical trials. Most of currently available approaches are essentially based on the joint analysis of scalar biomarkers data, or on the analysis of multivariate data derived from a single imaging modality only. Scalability of these methods to jointly account for high resolution multi-modal imaging data is currently an issue to develop a comprehensive model of the natural history of AD. Moreover, while current methods provide a descriptive analysis of the biomarkers evolution, they don’t explicitly model their dynamical interplay, nor they allow the statistical assessment of the efficacy of hypothetical interventions scenarios. Within this context, the main objective of this thesis is to propose novel methodological frameworks for modeling the natural history of AD through the analysis of high-resolution multi-modal imaging data, while enabling the investigation of biomarkers dynamics and intervention strategies. First, we introduce a novel theory to identify the spatio-temporal dynamics characterizing the pathological processes at stake during AD, by relying on the analysis of multi-modal volumetric images. To this end, we decompose the spatio-temporal data through matrix factorization between temporal and spatial sources, while constraining the spatio-temporal sources to a set of biologically-inspired constraints in order to estimate a realistic model of disease progression. Second, we present a novel approach proposing to model AD progression by means of a dynamical system relating clinical and multi-modal imaging markers. The method is inspired by neural ordinary differential equations, to project the data in a low-dimensional space in which we estimate the dynamical system underlying the pathological progression. Thanks to our approach, we can simulate hypothetical scenarios of disease progression. In particular, we investigate the effect of drug intervention on cognitive outcomes. Third, we evaluate our work on an independent memory clinic cohort. We show that our dynamical model allows to accurately perform individual disease staging for patients from the external cohort. This result highlights the potential of our model as a prognosis tool or for monitoring treatment efficacy. Overall, the computational methods presented in this thesis coherently account for multi-modal neuroimaging and clinical data to provide a thorough description of AD progression. Our approaches entail great potential for clinical application: whether to simulate the effect of potential treatments on the pathological progression, or to provide complementary information for diagnosis and prognosis through automatic disease staging. The work presented in this thesis sets the basis for several research directions. Our methods can be generalized to investigate other neurodegenerative disorders, such as Huntington's disease and Parkinson's disease. Moreover, our framework can be extended to provide personalized pathological evolution accounting for a set of relevant risk factors which may affect AD course