The transcriptional response of dendritic cells to mechanical stress dictates their steady-state migration to the lymph node

Les cellules dendritiques se situent à l'interface des réponses immunitaires innées et adaptatives. Les DC immatures patrouillent les tissus à la recherche d’antigène associé au danger. Lorsqu'ils rencontrent des signaux, ils lancent un programme de maturation et migrent vers le ganglion lymphatique pour mettre en place une réponse immunitaire adaptative. Cette migration est fortement dépendante du récepteur de chimiokine7 (CCR7), régulé positivement lors de la maturation. Cependant, en l’absence de tout signal de danger, certains DC régulent la CCR7, quittent les tissus périphériques et migrent vers les ganglions lymphatiques. Le mécanisme à l'origine de cette migration spontanée est inconnu, un seul article décrivant l'implication de la voie NF-KB. Nous avons émis l’hypothèse que la stimulation mécanique résultant du confinement des DC dans les tissus périphériques pourrait induire leur migration homéostatique vers les ganglions lymphatiques. En effet, nous avons montré que les DCs subissent des déformations nucléaires lors de leur migration dans des zones confinées, et nous avons trouvé que ces événements pourraient induire l'expression de CCR7 dans ces cellules et leur donner le pouvoir de migrer vers les ganglions lymphatiques. Nous avons étudié l’effet du confinement sur des souris porteuses du gène CCR7-GFP et un confiner in vitro. L’expression de CCR7 dans des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse. En utilisant l’imagerie microscopie, nous avons pu détecter une régulation positive de la GFP dans les DCs immatures migrant dans un espace confiné (hauteur 3 µm) ainsi qu’une vitesse de migration accrue. Cela n'a pas été observé dans les DC immatures qui étaient confinés à une hauteur de 4um, ce qui n'induit pas de compression nucléaire, ni dans les cellules confinées à une hauteur de 2µm, ce qui induit une rupture de l’enveloppe nucléaire. Nous avons constaté que la présence d'un Arp2/3 actine branché autour du noyau des cellules confinées à 3 µm de hauteur est importante pour induire la déformation nucléaire et l'activation de la voie cPLA2 qui finalement active la voie NFKB et contrôle la migration homéostatique des cellules dendritiques in vivo. Nos résultats suggèrent que la migration des DC vers les organes lymphoïdes pourrait résulter du confinement mécanique de leur noyau.In response to mechanical stress, cells assemble a pool of actin around their nucleus, which results in nucleus compression and facilitates cell migration in confined environments. How this phenomenon is regulated and whether it impacts on the fate and function(s) of cells is unclear. Here, we show that actin nucleation at the nucleus of dendritic cells (DCs), sentinels of the immune system, is negatively regulated by Arpin, a recently described inhibitor of the Arp2/3 complex. Limitation of actin polymerization by Arpin protects immature DCs from initiating an Arp2/3-dependent “maturation-like” gene expression program in response to mechanical stress. Activation of this program requires cytosolic phospholipase 2 (cPLA2)-dependent NFKB activation and leads to the expression of ~350 genes, including CCR7, i.e., the chemokine receptor that drives DC migration to lymph nodes. Consistent with these results, we observed that Arpin KO DCs exhibit enhanced migration to lymph nodes even in the absence of inflammation. Remarkably, we found that this transcriptional program also includes anti-inflammatory genes and, accordingly, that mechanically stressed-DCs harbor tolerogenic properties. These results show that by controlling cPLA2 and NFKB activation, Arpin prevents DC spontaneous maturation and migration to lymph nodes in response to physical confinement. They further suggest that the mechanical stress experienced by DCs in peripheral tissues might constitute one of them so far unknown signal(s) that trigger CCR7 expression and DC migration to lymph nodes in homeostasis for maintenance of peripheral tolerance