Study of cerebellar synaptic deficits in two rodent models of schizophrenia

La schizophrénie est une synaptopathie, une maladie des synapses, mais les mécanismes développementaux menant à la formation et la régulation fine de la circuiterie synaptique n’ont été que peu étudiés dans ce contexte. Le réseau olivo-cérébelleux, de par son architecture synaptique stéréotypée, est un modèle de choix pour étudier ces mécanismes. De plus, bien qu’initialement connu pour ses fonctions motrices, le cervelet est aussi impliqué dans des tâches cognitives, et pourrait jouer un rôle dans l’étiologie de la schizophrénie. Si dans le modèle murin génétique de schizophrénie LgDel, le développement synaptique du cervelet ne semble pas affecté, le modèle environnemental pharmacologique néonatal Phencyclidine (PCP) a montré des perturbations morphologiques spécifiques de la fibre grimpante, l’une des deux afférences excitatrices de la cellule de Purkinje. Ces déficits sont associés à une dérégulation activité-dépendante de l’expression de gènes codant pour des protéines membranaires et sécrétées, dont CTGF, protéine interagissant avec divers acteurs du développement synaptique. Les résultats de cette thèse suggèrent qu’une dérégulation environnementale de l’activité neuronale durant une période critique du développement pourrait perturber la mise en place de la micro-circuiterie synaptique dans le cervelet, pouvant potentiellement jouer un rôle dans les pathologies neuro-développementales.Schizophrenia is a synaptopathy, a disease of the synapse. However, the developmental mechanisms leading to the formation and fine-tuning of synaptic circuitry have been poorly studied. The olivo-cerebellar network, due to its stereotypical synaptic architecture, is a useful model for studying these mechanisms. In addition, although initially known for its motor functions, the cerebellum is also involved in more complex cognitive tasks, and may play a role in the etiology of schizophrenia. While in the LgDel genetic mouse model of schizophrenia, cerebellar synaptic architecture seem unaffected, the environmental neonatal pharmacological model Phencyclidine (PCP) showed specific morphological alterations of the climbing fiber, one of the two excitatory afferents of the Purkinje cell. These deficits are associated with an activity-dependent deregulation of the expression of genes coding for membrane and secreted proteins, including the gene encoding the secreted protein CTGF, a protein that interacts with several actors of synaptic development. The results of this thesis suggest that an environmental perturbation of neuronal activity during a critical period of development could disrupt the establishment of the synaptic microcircuitry in the cerebellum, potentially playing a role in neurodevelopmental disorders such as schizophrenia