Maladie d'Alzheimer : description de la dynamique des réseaux neuronaux sous-tendants la mémorisation dans un modèle murin transgénique

La maladie d’Alzheimer (AD) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par une détérioration progressive des facultés cognitives et notamment de la mémoire. Dans les cas de maladie d'Alzheimer familiale, les mutations des présénilines (PS 1 et 2) sont les plus fréquentes. Les modèles expérimentaux avec mutations de PS1 présentent des défauts de mémoire spatiale et des déficits synaptiques avec une altération de la potentialisation à long terme (LTP) dans les études ex vivo. Un des modèles PS1, la souris PS1M146V knock-in (PS1Ki), présente un intérêt particulier car il présente un déficit de la LTP dès l'âge de 3 mois. Ce modèle présente également un déficit cognitif dépendant de l'hippocampe dans les tâches de mémoire spatiale. Or l’hippocampe fonctionne en réseau, et notamment avec le cortex préfrontal dans les processus de mémorisation. L'hippocampe couplé au cortex préfrontal forme un système de mémoire qui communique par synchronisation à longue distance dans la gamme de fréquences thêta. Un tel réseau oscillatoire synchronisé est impliquée dans la consolidation et donc dans la formation de mémoire à long terme. Dans ce projet, nous avons combiné une tâche comportementale(T-Maze) avec un enregistrement électrophysiologique in vivo dans les 4 régions clé de la mémorisation (hippocampe dorsal et ventral, le cortex préfrontal et le cortex entorhinal) pour étudier la dynamique du réseau neuronal qui sous-tend la formation de la mémoire, et son éventuel déficit dans le modèle PS1Ki. Le T-Maze, qui est une tâche de non-appariement du lieu retardé, a été choisi pour notre étude car il implique la mémoire spatiale et la prise de décision en réponse à l'apprentissage, et permet un enregistrement électrophysiologique simultané. Des souris mâles, sauvages (WT) et PS1KI ont été analysés, à des âges de 3, 9 et 12 mois conformément aux changements de LTP qui ont été rapportés dans ce modèle dans une étude ex-vivo dans le passé. Nous avons constaté que les souris PS1Ki apprenaient aussi bien que les WT dans le T-Maze, en terme de scores au test et de nombre de souris atteignant les critères d'apprentissage. Bien que nous n'ayons observé aucun déficit physique ou anatomique des souris PS1Ki par rapport au WT correspondant à l'âge, les souris PS1Ki était nettement plus lentes que les WT au début de l'apprentissage du T-Maze. La différence de vitesse n'était plus observable chez les souris PS1Ki qui avaient appris la tâche et avaient réussi leurs essais. L’augmentation de la puissance thêta était significativement plus faible chez les PS1Ki par rapport au WT dans l’hippocampe dorsal, au niveau de la zone de prise de décision du T-Maze à l'âge de 3 et 12 mois. De plus, la cohérence thêta entre l’hippocampe dorsal et le cortex entorhinal est réduite chez les PS1Ki par rapport aux WT lors des essais réussis à 3 et 12 mois. Nous supposons que les souris WT engagent la mémoire déclarative et prennent donc une décision délibérée pour l'exécution de la tâche, alors que les souris PS1Ki, quant à eux, s'appuient sur la mémoire procédurale grâce à l'apprentissage rigoureux.Alzheimer’s disease is a debilitating neurodegenerative disorder characterized by a progressive deterioration of the memory and cognitive faculties. Among other causes mutations in Presenilins (PS 1 and 2) are the major cause of early onset familial Alzheimer's disease (FAD) cases which otherwise accounts for 2-3% of all the cases. Mutant models of PS1 have been shown to have spatial memory defect and hippocampal long term potentiation and synaptic defects. One of the PS1 models, PS1M146V mutant knock-in mice, is of particular interest as it exhibits hippocampal long term potentiation deficit, ex-vivo at as early as 3 months of age. This model also has hippocampal dependent deficit in spatial memory tasks. Hippocampus coupled with prefrontal cortex form a memory system that communicate through long distance synchronization in the theta frequency range, and such a synchronized oscillatory network has a predisposition to consolidation and hence formation of long term memories. We have combined a T-Maze behavioral task with in-vivo electrophysiology recording in the dorsal and ventral hippocampus, prefrontal cortex and the entorhinal cortex with the aim to unravel the dynamics which underlie the memory formation and attenuation in the PS1M146V model. We used the T-Maze which is a delayed displaced non-matching to place task best suited for studying spatial memory and decision making in response to learning. We utilized 3, 9 and 12 month old male mice in accordance with the LTP changes that have been reported in this model in ex-vivo study in the past. These mice were further segregated on the basis of learning the task as learnt or non-learnt. We found that the PS1Ki mice were at par with the WT in learning the T-Maze, in terms of score in the test and number of mice reaching the learning criteria. The Ki were significantly slower than the WT at the beginning of the T-Maze learning despite the absence of any physical/anatomic deficit. The difference in speed was no longer observable in PSKi mice that had learnt the task and were successful in their trials. We saw significantly lower strength of theta power in Ki compared to WT in DHIP in the decision making zone of the T-Maze at 3 and 12 month of age. We further report reduced theta coherence between DHIP and ENT in PSKi compared to WT during successful task at 3 and 12months. We propose that WT mice engage declarative memory and hence make a deliberated decision. The Ki on the other hand might rely on procedural memory owing to rigorous learning regime for task execution