Synthesis of nucleosidic and heterocyclic analogues against bacterial Mur ligase

Actuellement, le problème des résistances aux antibiotiques est devenu une inquiétude majeure pour la santé publique. Leur développement depuis l’âge d’or des antibiotiques a contribué à la mise sur le marché d’une grande variété de familles d’antibiotiques notamment dans la lutte contre les souches bactériennes de type mycobactérie, pneumocoques, staphylocoques etc. Les infections bactériennes pathogènes représentent cependant toujours un souci urgent de santé publique dû à l’apparition de résistances aux principes actifs que l’on utilise contre elles. Il devient donc vital d’explorer de nouveaux antibiotiques capables de rester efficaces même contre des infections bactériennes résistantes ou multi-résistantes. Dans ce manuscrit, il est décrit la synthèse d’analogues nucléosidiques innovants selon l’approche du DOS pour explorer l’espace chimique des Mur ligases en tant que nouvelles cibles multiples. Le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse pour accéder au pseudo-sucre cyclopentanone des carbanucléosides a été initié ainsi que la synthèse d’un analogue carbocyclique issu d’une chimiothèque virtuelle. Une autre chimiothèque d’hétérocycliques de type indolique a été synthétisée contre les Mur ligases. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur des réactions de cycloaddition catalysées au cuivre (CuAAC) permettant une synthèse orientée vers la diversité moléculaire. De même, l’exploration synthétique pour obtenir le pseudo-sucre carbanucléosidique, nous avons utilisé la réaction de cyclisation par une activation C-H allylique catalysée au palladium. Ces nouveaux composés se sont révélés être inhibiteurs multiples de Mur Ligases issues de Mycobacterium tuberculosis.Last decade, a growing problem of antibiotic resistance has become true worries for public health. Since the golden age of antibiotics, their development contributed to improve new marketing active compounds with large broad structural varieties, especially against mycobacteria, pneumococcal or staphylococcal strains. However, pathogenic bacterial infections, still an urgent public health concern because of bacterial resistance, remove the efficacy of employed antibiotics. Therefore, the development of new structural compounds for new antibiotics is a most potent pathway to improve their biological powerful against multi- and/or resistant bacterial strains. This manuscript describes new nucleosidic analogues obtained by diversity-oriented synthesis (DOS) approach. Thus, new synthetic methodology for carbocyclic nucleosides cyclopentanone moiety was investigated and carba-nucleoside from virtual screening was synthetized. Small library of heterocyclic compounds containing an indole structure was developed. Key reactions was used like 1,3-dipolar cycloaddition (CuAAC) allowing to develop a diversity-oriented synthesis approach (DOS). Furthermore, new methodology for pseudo-sugar of carbanucleoside synthesis use an allylic C-H activation cyclization palladium-catalyzed as C(sp3)-C(sp3) bond formation. These molecules have been shown to be active against Mur ligases from Mycobacterium tuberculosis