Polyphenol-bearing probes for unveiling polyphenol-proteins interactions : synthesis and applications

Les polyphénols sont des molécules reconnues comme étant bénéfiques pour la santé. Leurs activités biologiques ne proviennent pas uniquement de leur capacité à jouer le rôle d’antioxydants, mais également de leur aptitude à se lier aux protéines. Cependant, les connaissances portant sur la nature des protéines et des mécanismes impliqués dans ces interactions restent vagues. Selon de nombreuses études, les polyphénols, tels que le resvératrol ou l’épigallocatéchine gallate (EGCG), peuvent être des inhibiteur/activateurs d’enzymes ou même des (ant)agonistes de récepteurs cellulaires. Toutefois, l’utilisation des polyphénols en tant qu’agents thérapeutiques reste décriée par la communauté scientifique, notamment du fait de la faible sélectivité de ces derniers. Or la nature multi-cible des polyphénols peut amener à reconsidérer ceux-ci comme des candidats potentiels pour la recherche de composés capables d’induire des effets biologiques spécifiques par le biais d’interactions avec différentes protéines.Le travail effectué au cours de cette thèse porte sur la synthèse de sondes moléculaires, de structures variées, équipées de polyphénols issus de différentes familles (e.g., stilbénoïdes, ellagitannins et flavonoïdes). Ces sondes ont par la suite été soumises à des protocoles de protéomique chimique, suivant la méthode « Affinity-Based Protein Profiling » (ABPP), en présence de différents types de lysats cellulaires (cellules cancéreuses ou cellules osseuses), dans le but d’identifier les protéines ciblées par un polyphénol donné. Ces protéines ont ensuite été analysées selon différentes approches bioinformatiques et notamment au travers d’une analyse par réseau biologique grâce à l’utilisation d’outils tels que les GWAS (i.e., genome-wide association studies) dans l’optique de déterminer une potentielle corrélation entre les protéines ciblées par les polyphénols et le développement de certaines pathologies.Polyphenols are known to be beneficial to human health. Their biological effects are not only due to their activity as antioxidants, but also to their ability to bind to proteins. However, the nature of the proteins involved and the mechanisms by which these molecular interactions translate into positive biological responses remain obscure. Numerous studies have shown the implication of different polyphenols (e.g., resveratrol or epigallocatechin gallate (EGCG)) as inhibitors or activators of enzymes and/or antagonists or agonists of cell receptors. However, the use of polyphenols as therapeutics is still decried by the scientific community, notably because of their lack of selectivity. Nonetheless, the multi-target nature of polyphenols makes them interesting candidates to consider in the search for compounds capable of achieving specific biological effects through interactions with different target proteins.The work carried out during this thesis was based on the synthesis of different structure-type molecular probes, bearing polyphenols from different families (e.g., stilbenoids, ellagitannins and flavonoids). These probes were used in chemical proteomics, following an “Affinity-Based Protein Profiling” approach (ABPP) using proteins extracted from cells (e.g., tumor cells or bone cells) to identify proteins that have a specific affinity with a given polyphenol. These proteins thus considered as significant targets for a given polyphenol were examined through different bioinformatical approaches, and notably through biological network analysis using data from GWAS (i.e., genome-wide association study), in the aim of revealing their potential correlation with the development of diseases