Study of the hypothalamic communication with the periphery in humans : effects on brain metabolic activity and on the control of energy homeostasis

Le comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique dépendent de l’intégrationhypothalamique de signaux périphériques de différentes natures : métaboliques, hormonales.Ce dialogue continu entre la périphérie et le cerveau est indispensable pour le maintien del’homéostat énergétique et permet ainsi une adéquation entre apports et dépenses caloriques.Malgré ce système finement régulé, des variations significatives de poids peuvent survenir eton observe alors un déséquilibre de la balance énergétique. L’origine de ce désordre estcomplexe, multifactorielle, avec une composante comportementale expliquant le trouble desconduites alimentaires. L’implication de l’hypothalamus dans ces pathologies est peu étudiéeet notamment sa communication avec la périphérie. En effet les mécanismes de transport dessignaux hormonaux au travers de l’éminence médiane, véritable porte d’entrée du cerveau,sont défaillants chez le sujet obèse. Le rôle des tanycytes dans le transport de ces signaux dontla leptine est aujourd’hui bien démontrée. Ces cellules gliales spécialisées forment un pontentre les vaisseaux sanguins et le système nerveux central et contrôlent l’accès des hormonespériphériques. Or des données récentes montrent qu’une voie de transport au sein destanycytes est défaillante, pouvant être à l’origine d’une résistance au passage de ces signaux,et mener à un éventuel trouble du comportement alimentaire, de l’anorexie à l’obésité.Au cours de ma thèse j’ai d’abord examiné comment évoluait in vivo l’activation de certainesrégions hypothalamiques impliquées dans la régulation de la prise alimentaire en réponse à lafaim chez une population de patientes souffrant d’anorexie mentale de type restrictif ou chezdes patientes maigres constitutionnelles grâce à des techniques d’IRM métaboliques. Nousavons pu mettre en évidence une inversion de la réponse glutamatergique à la prisealimentaire chez la patiente anorexique associée à un seuil basal plus élevé que les témoinsdans la condition de jeûne alors même que l’activation de neurones glutamatergiques dans lenoyau arqué hypothalamique et l’aire hypothalamique latérale, deux régions indispensables àla régulation de la prise alimentaire, provoque une perte d’appétit chez la souris nourrie adlibitum. De plus nous avons pu montrer que le nombre de fibres nerveuses passant à travers lenoyau arqué hypothalamique était considérablement réduit chez la patiente anorexique etmince constitutive reflétant un caractère spécifique au phénotype de la maigreur, ce noyauétant considéré comme le chef d’orchestre de la régulation homéostatique. A l’inverse, l’airehypothalamique latérale contient plus de fibres nerveuses chez les patientes anorexiques.Enfin des analyses de volumétrie ont permis de constater des variations dans l’ultrastructurehypothalamiques, variations corrélées au poids des sujets.Ensuite, en miroir de l’anorexie, nous avons souhaité mieux comprendre le phénomène derésistance hormonale à la leptine du sujet obèse. Pour cela j’ai conçu une étude ayant pourobjectif de mettre en évidence à la fois des modifications d’imagerie comme dans l’anorexiemais également neuro-hormonales, de métabolisme, et de comportement alimentaire chez lesujet obèse, à l’issue d’un traitement par metformine. Ce traitement améliore en effet lepassage de la leptine dans les tanycytes de l’hypothalamus médio-basal dans un modèle desouris obèses. Les recrutements pour cette seconde étude sont en cours.L’ensemble de ces données démontrent pour la première fois des anomalies structurelles etfonctionnelles de l’ultrastructure hypothalamique in vivo chez la patiente anorexique mentale,avec nous l’espérons, la mise en évidence future de ces anomalies chez le sujet obèse afin depermettre une meilleure compréhension du mécanisme de leptinorésistance chez ces patients.Eating behavior and energy homeostasis depend on the hypothalamic integration of peripheralsignals of different natures, metabolic and hormonal. This continuous dialogue between theperiphery and the brain is essential for maintaining the energy homeostasis and thus allows abalance between caloric intake and energy expenditure. Despite this regulated system,significant variations in weight can occur and there is then an imbalance in the energybalance. The origin of this disorder is complex, multifactorial, with a behavioral componentexplaining the eating disorder. The implication of the hypothalamus in these pathologies islittle studied and in particular its communication with the periphery. In fact, the mechanismsfor hormonal transport through the median eminence, the real gateway to the brain, are faultyin the obese subject. The role of tanycytes in the transport of these signals, like leptin, is nowwell demonstrated. These specialized glial cells form a bridge between the blood vessels andthe central nervous system and control the access of peripheral hormones. However, recentdata show that a transport route within the tanycytes is faulty, which can be the source ofresistance to the passage of these signals, and lead to a possible eating disorder, from anorexiato obesity.During my thesis, I first examined how the activation of certain hypothalamic regionsinvolved in the regulation of food intake in response to hunger evolved in a population ofpatients suffering from restrictive anorexia nervosa or in lean constitutional patients usingmetabolic MRI techniques. We were able to demonstrate that the glutamatergic tonus wasaltered in the anorexic patient even though the activation of glutamatergic neurons in thehypothalamic arcuate nucleus and the lateral hypothalamic area, two regions essential for theregulation of food intake, causes a loss of appetite in mice fed ad libitum. In addition, wewere able to show that the number of nerve fibers passing through the hypothalamic arcuatenucleus was considerably reduced in the anorexic patient, this nucleus being considered as theleader of homeostatic regulation. Conversely, the lateral hypothalamic area contains muchless nerve fibers in thin constitutive and anorexic patients reflecting a character specific to theleanness phenotype. Finally, volume analyzes revealed variations in the hypothalamicultrastructure, variations correlated with the weight of the subjects.Then, mirroring anorexia, we wanted to better understand the phenomenon of hormonalresistance to leptin in the obese subject. For this I designed a study with the aim ofhighlighting both changes in imaging as in anorexia nervosa, but also neuro-hormonal,metabolism, and eating behavior in the obese subject, in the resulting from metformintreatment. This treatment improves the passage of leptin through the tanycytes of the midbasalhypothalamus in an obese mouse model. Recruitment for this second study is underway.All of these data demonstrate for the first time structural and functional anomalies of thehypothalamic ultrastructure in vivo in the anorexic mental patient, with hopefully the futuredemonstration of these anomalies in the obese subject in order to allow a better understandingof the mechanism of leptin resistance in these patients