Nanopartículas engenheiradas a base de membrana celular para aplicação na modulação de células tumorais e imunocompetentes

In 2020, cancer caused 10 millions of deaths and 17 million new diagnoses have been registered worldwide. Human hepatocellular carcinoma, pancreatic carcinoma, and prostate carcinoma were the third, seventh, and eighth neoplasms, respectively, with the highest casualties, with the frequency of relapses and metastasis requiring the development of new therapeutic procedures. Amid scientific and technological innovation that contribute to patient survival, nanomedicine and immunotherapy are responsible for the most satisfactory clinical results, creating new therapies currently applied to chronic diseases. Although neoplastic cells have the ability to evade immune surveillance and to modulate tumor microenvironment, nanocomposites are capable to prevent expression of immunosuppressive proteins and to increase cellular immunity. Recent advances in nanoengineering use the main components from cell membrane to create nanovesicles to deliver a large amount of antigenic material to antigen-presenting cells (APC). In the blood, phagocytic cells impair particles deposition in target sites, activating inflammatory response to modulate tumor microenvironment. Instead of targeting tumor mass, nanostructures are expected to re-educate the immune system and to increase the major mechanisms in circulatory system and peripheral lymphoid organs, helping to repair leukocytes activity lost after exposure to suppressive stimulus. In this thesis we synthesized nanoparticles with lipids and proteins from plasma membrane of hepatic neoplastic cells and pancreatic cancer cells (MNPs), aiming at developing nanocarriers to transport antineoplastic and immunomodulatory agents. We combined MNPs with first-line drugs used in clinical treatment (gemcitabine (GEM), paclitaxel (PTX), cabazitaxel (CTX)) to produce a cytotoxic response in cancer cells, and with an oligonucleotide sequence (siRNA) from an oncogene, to establish a pro-inflammatory response in human peripheral blood monocytes. The nanoparticles were used to deliver antineoplastic agents to cancer cells, as well as to and deliver antigenic material to antigen-presenting cells for modulating immune system and promote an inflammatory response in the tumor sites. A discuss on the nanoparticles modulatory mechanisms and their effects on cancer immunogenicity is presented, investigating the next-generation of nanomaterials developed to decrease the neoplastic cells ability of evading surveillance system.Em 2020, as neoplasias causaram 10 milhões de mortes e 17 milhões de novos diagnósticos foram registrados em todo o mundo. Nesse cenário, o carcinoma hepatocelular humano, carcinoma pancreático e o carcinoma prostático foram a terceira, a sétima e a oitava neoplasias com maiores números de óbitos, respectivamente, com a frequência de recidivas e metástases exigindo o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Em meio às inovações científicas e tecnológicas que contribuem para a sobrevida dos pacientes, a nanomedicina e a imunoterapia são responsáveis pelos resultados clínicos mais satisfatórios atualmente, quando aplicadas às doenças crônicas. Embora as células neoplásicas tenham a capacidade de escapar da vigilância imunológica e modular o microambiente tumoral, os nanocompósitos são capazes de prevenir a expressão de proteínas imunossupressoras e aumentar a imunidade celular. Um recente avanço na nanoengenharia usa os principais componentes da membrana celular para criar nanovesículas e entregar uma grande quantidade de material antigênico às células apresentadoras de antígenos (APC). No sangue, as células fagocíticas reduzem a deposição de partículas em locais-alvo, mas sua ativação pode modular o microambiente tumoral. Atualmente, espera-se que novas nanoestruturas reeduquem o sistema imunológico e aumentem os principais mecanismos do sistema circulatório e dos órgãos linfoides periféricos, ajudando a reparar a atividade dos leucócitos após a exposição a estímulos supressores. Nesse trabalho de doutoramento, sintetizamos nanopartículas com lipídios e proteínas da membrana plasmática de células neoplásicas pancreática, prostática e hepáticas (MNPs), com o objetivo de desenvolver nanocarreadores para transportar agentes antineoplásicos e imunomoduladores. Combinamos as MNPs com medicamentos de primeira linha usados na clínica (gemcitabina (GEM), paclitaxel (PTX) e cabazitaxel (CTX)) para produzir uma resposta citotóxica em células cancerosas, e uma sequência de oligonucleotídeo (siRNA) de um oncogene, para estabelecer uma resposta pró- inflamatória em monócitos do sangue periférico humano. As nanopartículas foram também utilizadas para entregar material antigênico às células apresentadoras de antígeno, modulando o sistema imunológico e promovendo uma resposta inflamatória. Uma discussão sobre os mecanismos imunomodulatórios das nanopartículas e seus efeitos na imunogenicidade do câncer é apresentada, investigando a próxima geração de nanomateriais para diminuir a capacidade das células neoplásicas de evadir o sistema imunológico