Synthèses totales de neuroprostanes

Neuroprostanes are cyclic oxygenated metabolites formed in vivo from docosahexaenoic acid, the main polyunsaturated fatty acid of the human brain. The non-enzymatic auto-oxidative biosynthesis provides neuroprostanes non-selectively as mixtures of regio- and diastereoisomers, making their isolation and identification difficult without primary standards. Thus, synthetic material is necessary to investigate the biological properties of individual molecules as well as the potential of neuroprostanes as biomarkers of oxidative stress in medical diagnostics. Two different synthetic approaches targeting the most abundant regioisomeric series of neuroprostanes are reported.First, an enantioselective strategy toward an asymmetric core of cyclopentenone neuroprostanes relying on an organocatalyzed Michael addition was developed. A complementary racemic synthesis involving diastereoselective vicinal difunctionalization is also described. The assembly of the full carbon framework of the target natural product was accomplished via a double olefin metathesis and Wittig olefination.In the second part, a unified approach to lipid metabolites bearing a 3-hydroxypentenyl side chain is reported. The key steps involved a multiple alkynylation of a central functionalized precursor, constructed by an oxidative dianion radical cyclization, and a stereoselective semihydrogenation. The strategy provides access to a wide range of neuroprostanes thanks to an orthogonal protection of the key intermediate and was applied to the total synthesis of a closely related F3t-isoprostane derived from eicosapentaenoic acid.Les neuroprostanes sont des métabolites cycliques oxygénés générés in vivo à partir de de l’acide docosahexaénoïque, l’acide gras principal polyinsaturé le plus présent dans le cerveau humain. La biosynthèse des neuroprostanes est un processus auto-oxydant non-enzymatique, fournissant les neuroprostanes sous forme d’un mélange de régioisomères et diastéréomères. Ce fait rend l’isolation ou l’identification des neuroprostanes difficiles sans standards analytiques. Par conséquent, les composés synthétiques sont indispensables pour établir les propriétés biologiques ainsi que le potentiel de neuroprostanes en tant que biomarqueurs du stress oxydant dans le diagnostic de certaines maladies. Deux approches synthétiques différentes vers les régioisomères les plus abondants des neuroprostanes sont présentées.La première stratégie envisage une synthèse du noyau asymétrique des neuroprostanes de type cyclopentenones par une addition de Michael énantiosélective organocatalysée. Une variante de synthèse racémique complémentaire mise en place par une double fonctionnalisation vicinale et également décrite. Le squelette de la molécule cible a été assemblé par une double métathèse d’alcènes et une oléfination de Wittig.Dans la deuxième partie, une stratégie unifiée vers des métabolites lipidiques portant une chaine latérale de type 3-hydroxypentényl a été développée dont les étapes clés comprennent une alcynilation multiple d’un précurseur central fonctionnalisé, construit par une cyclisation radicalaire oxydante d’un dianion, et une semi-hydrogénation stéréosélective. La stratégie ouvre l’accès à une variété de neuroprostanes grâce à une protection orthogonale de l’intermédiaire clé validée par la synthèse totale de la F3t-isoprostane, un métabolite de l’acide eicosapentaénoïque