Etude du rôle des micro ARNs dans les comportements impulsifs chez le rat : implication dans les addictions comportementales pharmaco-induites

Addiction has been conceptualized as an inability to control drug seeking and taking despite the knowledge of adverse consequences it has on the person or its relatives. Characterized by a loss of control, compulsive behaviours and the emergence of a negative emotional state during withdrawal, addictions concern millions of people in France nowadays and is considered as a major public health issue. Recently, this concept has been enlarged for problematics behaviours not linked to drug use, with the recognition of “behavioural addictions” as true addictions, due to the similarity of the criteria used for their diagnostics with those used for drug of abuse. Previously labelled as impulsive control disorders in those same manuals, the appearance and development of these addictions remained widely misunderstood, and their detection and management in clinic limited.One of the main factors characterizing these patients is their tendency to act impulsively. Indeed, patients suffering from these addictions exhibit a strong intolerance to delay of gratification, and this parameter could constitute a pertinent risk factor to develop these troubles. Another vulnerability factor has also been identified due to the higher prevalence of these inappropriate behaviours during therapy management of several diseases: dopaminergic therapies. My thesis project investigates, on a rodent model, the influence of a dopaminergic agonist (pramipexole) on impulsivity, according tothe initial impulsive level of rats. In order to identify relevant biomarkers implied in the development of these troubles, and to better understand their appearance, we also evaluate the expression profile of micro RNAs within blood samples and brain tissues. These small RNAs are involved in the regulation of several cellular pathways thanks to their role in the control of RNA translation; and some dysregulations of these molecules have already been associated with several psychiatric diseases. Therefore,their study could bring valuable information’s about the development of behavioural addictions, and finally improve the identification and management of these patientCognitive impulsivity from our rodents has been evaluated with a delay discounting task. Briefly, the rat has to choose between a small immediate reward or a larger reward associated with a delay. Behavioural data obtained during my thesis has indicated that pramipexole had pro-impulsive properties, according to the initial impulsive trait of the rats (significant treatment effect in low and middle impulsive rats). Moreover, the combination of the transcriptomic data obtained with high-throughput sequencing and RT-qPCR techniques has associated specifics miRNAs dysregulations to our experimental factors. One of them, miR-10a-5p has then been selected for an additional study, in order to causally validate its implication in impulsive behaviours. Unfortunately, its over-expression within the dorsal striatum of low and middle impulsive animals did not induce the expected impulsive behaviour. Further investigations are now needed to finally validate, or invalidate, its implication in impulsive behaviours.Finally, our work has identified a miRNA expression profile relevant for the study of impulsive behaviours, and could represent ultimately a key element for understanding the development of behavioural addiction.Le concept d’addiction, caractérisé par une incapacité répétée de contrôler la prise d’une substance en dépit des conséquences négatives que cela implique pour la personne ou son entourage, constitue aujourd’hui un problème de santé publique majeure. En effet, ces troubles caractérisés par une perte de contrôle progressive de la personne vis-à-vis de la substance, le développement d’une dépendance ainsi qu’une compulsivité concernent aujourd’hui plusieurs millions de personnes en France. Récemment, ce concept a été étendu aux comportements non liés à la prise de substances, avec la reconnaissance dans les manuels diagnostiques de référence des « addictions comportementales », compte tenu de la similitude des critères diagnostiques utilisés pour les définir avec ceux utilisés pour les addictions aux drogues. Anciennement catégorisés comme étant des troubles du contrôle des impulsions, l’apparition et le développement de ces troubles reste néanmoins encore peu compris, et leur détection ainsi que leur prise en charge encore trop limitée.L’un des principaux facteurs caractérisant ces patients est leur propension à agir de manière impulsive. En effet, une forte intolérance au délai a pu être observée chez les personnes présentant ces addictions, et pourrait constituer un facteur de risque à leur développement. Un autre facteur de vulnérabilité a également été identifié suite à l’observation d’une forte prévalence de ces troubles dans le traitement de diverses pathologies : l’utilisation d’un traitement dopaminergique. Mon projet de thèse a donc consisté à étudier, sur un modèle rongeur, l’influence d’un agoniste dopaminergique (le pramipexole) sur l’impulsivité, et ce en fonction du niveau d’impulsivité initial des rats. En vue d’identifier des biomarqueurs pertinents au développement de ces comportements, et afin de mieux comprendre l’apparition de ces troubles, une évaluation du profil d’expression en micro ARNs a été réalisée au niveau sanguin et tissulaire. En effet ces petits ARNs, impliqués dans le contrôle de nombreuses voies de signalisation de par leur rôle de régulateurs de la transcription, ont été identifiés comme étant dérégulés dans de nombreuses pathologies, y compris dans le cadre de maladies psychiatriques. Leur étude pourrait donc constituer un élément clé dans la compréhension des mécanismes moléculaires sous tendant l’apparition de ces troubles, et améliorer in fine la détection et prise en charge de ces patients.L’impulsivité cognitive des rongeurs a été évaluée à l’aide d’une tâche d’intolérance au délai, durant laquelle l’animal devait choisir entre appuyer sur un levier pour obtenir une petite récompense immédiate, ou bien appuyer sur un autre levier amenant à l’obtention d’une grosse récompense associée à un délai. Les données comportementales obtenues au cours de ma thèse ont indiqué que le pramipexole exerçait un effet pro-impulsif sur les rongeurs, et ce en fonction de leur niveau d’impulsivité initial (effet mis en évidence chez les animaux bassement et moyennement impulsifs). La combinaison des données transcriptomiques obtenues en séquençage à haut-débit et en RT-qPCR a également associé à nos paramètres d’études des dérégulations spécifiques de micro ARNs. L’un d’entre eux, le miR-10a-5p, a ensuite été sélectionné pour valider causalement son implication dans les comportements impulsifs. Malheureusement, la surexpression de son niveau d’expression au niveau du striatum dorsal d’animaux bassement et moyennement impulsifs n’a pas permis d’observer le phénotype impulsif attendu. D’autres études seront donc nécessaires pour valider, ou invalider, définitivement son implication dans les comportements impulsifs.Finalement, ces travaux auront permis d’identifier un profil d’expression en micro ARNs pertinent pour l’étude des comportements impulsifs, et pourraient constituer à terme un élément clé dans la compréhension de l’apparition des addictions comportementales