Modèles conjoints pour l’analyse longitudinale de la qualité de vie relative à la santé en présence de sorties d’étude informatives en oncologie

The use of health-related quality of life (HRQoL) as an endpoint in cancer clinical trials is growing rapidly. HRQoL is assessed at different visit times throughout the care process by self-administered questionnaires. However, these questionnaires are frequently incomplete (partially or entirely), and, among patients in palliative care, this could unfortunately be the consequence of dropouts related to disease progression or death. Linear mixed models (LMMs) are generally used to analyze longitudinal data of HRQoL, but they are likely to produce biased estimates in the presence of informative missing data, i.e., if missingness is correlated with the missing HRQoL outcome. The objective of this work was to study modeling alternatives to analyze longitudinal data of HRQoL while accounting for informative dropouts. Throughout the manuscript, all the models were illustrated on the clinical trial PRODIGE 5/ACCORD 17 including 267 patients with advanced esophageal cancer. First, three statistical models – the selection model (SM), the pattern-mixture model (PMM), and the shared-parameters model (SPM) – were investigated. The SPM, or joint model, which is composed of a sub-model for the HRQoL trajectory (LMM) linked with a sub-model for the time-to-dropout (survival model), appeared to be the most interesting from both theoretical and practical viewpoints. Then, we studied the interest of using a competing risks sub-model for the time-to-dropout to analyze HRQoL longitudinal data in the presence of two causes of dropout. The impact of using a standard instead of a competing risks joint model in various situations was investigated in a simulation study. We showed that the competing risks joint model could be useful to distinguish between informative and non-informative dropouts. Finally, we explored how the sub-model for the HRQoL score trajectory could be more adapted to the specificities of the HRQoL score data. We used splines to fit nonlinear trajectories and consider generalized linear mixed models (GLMMs) to treat the HRQoL score as an ordinal variable.La qualité de vie relative à la santé (QdV) est de plus en plus utilisée comme critère de jugement dans les essais cliniques en oncologie. Elle est évaluée par le biais d’auto-questionnaires transmis aux patients à différentes visites au cours de leur prise en charge. Cependant, ces questionnaires sont souvent en partie incomplets, voire complètement manquants ; en particulier, chez les patients en situation palliative où les questionnaires non remplis pourraient être le résultat d’une progression de la maladie ou d’un décès. Les modèles linéaires mixtes (LMMs) sont habituellement utilisés pour l’analyse longitudinale de la QdV, mais peuvent donner des estimations biaisées en présence de données manquantes informatives, i.e. si le mécanisme de données manquantes est lié aux données manquantes de QdV. L’objectif de ce travail a été d’étudier différentes stratégies pour analyser les données longitudinales de QdV tout en tenant compte des sorties d’étude informatives. Dans l’ensemble du manuscrit, les modèles ont été illustrés sur les données de l’essai clinique PRODIGE 5/ACCORD 17, qui a inclus 267 patients atteints d’un cancer de l’œsophage avancé.D’abord, trois modèles – le modèle de sélection (SM), le modèle de mélange de profils (PMM) et le modèle à effets partagés (SPM) – ont été étudiés. Le SPM (ou modèle conjoint), composé d’un sous-modèle pour les trajectoires de QdV (LMM) associé à un sous-modèle pour le temps jusqu’à sortie d’étude (modèle de survie), semble être l’approche la plus intéressante aussi bien d’un point de vue théorique que pratique. Ensuite, nous avons étudié l’intérêt de considérer un sous-modèle à risques concurrents pour le temps jusqu’à sortie d’étude, afin d’analyser l’évolution de la QdV en présence de deux causes de sortie d’étude. La comparaison d’un modèle conjoint standard par rapport à un modèle conjoint à risques concurrents a été réalisée en considérant plusieurs scénarios au travers d’une étude de simulations. Nous avons montré que le modèle conjoint à risques concurrents pouvait être utile pour faire la distinction entre des sorties d’étude informatives et non informatives. Enfin, nous avons envisagé d’autres modélisations du sous-modèle pour les trajectoires des scores de QdV plus adaptées aux spécificités associées aux données de score de QdV. Nous avons utilisé des splines pour modéliser des trajectoires non linéaires de QdV, et des modèles linéaires mixtes généralisés (GLMMs), pour considérer le score de QdV en tant que variable ordinale