Implication du récepteur aux produits de la glycation avancée (RAGE) pendant l'inflammation et le vieillissement

Ageing is defined by the accumulation of events leading to a reduction in the efficacy of organ functions and an increased probability of death with time. This process affects all the animal kingdom and while the pace of ageing varies significantly among species, greatly affecting longevity, the mechanisms of ageing itself are widely conserved. In humans, as life expectancy at birth has been steadily increasing for over a century, the amount of people with age-related diseases and dependency has greatly increased and is becoming a major concern.Glycation is a non-enzymatic process leading to the irreversible interaction of carbonyl compounds, such as sugars, with nucleophiles, including lysine or arginine, forming advanced glycation end-products (AGEs). This process is thought to be involved in ageing as AGEs accumulate in the body with age. However, the role in ageing of consuming AGEs produced during cooking processes is much less understood. Digestion vastly modifies their structure and they can only have indirect an impact. Our group has shown that the long-term consumption of a diet enriched with carboxymethyllysine (CML), one of the most abundant AGEs, induced an accelerated vascular ageing in middle-aged mice. However, this effect was entirely dependent on the expression of the receptor for AGEs, RAGE.RAGE is a multiligand receptor and its activation is primarily characterised by a self-sustaining pro-inflammatory response which has been implicated in both age-related and age-independent disorders including complications of diabetes, cardiovascular diseases, Alzheimer’s disease or cancers. Given the relationship between AGEs and RAGE and their respective role in ageing or age-related disorders, it was hypothesized that RAGE has an important role in both physiological and AGE-accelerated ageing. In addition, our group has demonstrated that dietary CML mostly accumulates in mice kidneys, which age slower than vessels. Therefore, a key aim of this thesis was to investigate whether dietary CML also induces accelerated kidney ageing in older mice and whether the deletion of RAGE prevents this effect and has an impact on normal ageing.Two-month-old wild-type (WT) and RAGE-/- mice were fed a control or a CML-enriched diet (200μg CML/gfood) for 18 months. CML distribution was assessed by immunohistochemistry (IHC) and HPLC-MS/MS. Kidney ageing was assessed by measuring markers of its function, lesions and amyloidosis, as well as of inflammation, oxidation and ageing. In addition, motor function in old (~22 month-old) mice was also assessed using locomotion tests.Firstly, it was demonstrated that although CML accumulated in the kidneys of mice fed the CML-enriched diet, this diet had little effect upon the studied parameters while mice deprived of RAGE were largely protected against age-related renal lesions, renal senile amyloidosis and exhibited decreased inflammation and improved pro-longevity pathways. Thereafter, it was shown that some of old RAGE-/- mice motor functions might be better preserved than in old WT animals, suggesting a reduced sarcopenia in RAGE-/- mice.The significant impact of RAGE on ageing and on low-grade and chronic inflammation, associated with its intrinsic characteristic, strongly suggest that RAGE is a pattern recognition receptor and is a proof of principle that inflammaging is an important motor of ageing which may be modulated through genetic or possibly pharmacologic interventions.Le vieillissement est défini par l’accumulation d’événements menant à une perte d’efficacité des fonctions des organes et à une augmentation de la probabilité de mourir avec le temps. Ce processus touche tout le règne animal et bien que sa vitesse varie largement entre les espèces, modifiant grandement la longévité, ses mécanismes sont quant à eux bien conservés. Chez l’humain, l’espérance de vie a continuellement progressé au cours du siècle dernier, s’accompagnant d’une augmentation de personnes atteintes de maladies liées à l’âge et dépendantes, devenant ainsi un problème majeur de société.La glycation est une réaction non-enzymatique menant à une interaction irréversible entre des composés carbonylés, tels que les sucres, avec des nucléophiles, comme la lysine ou l’arginine, produisant des produits de la glycation avancée (AGE). L’accumulation des AGE avec l’âge dans le corps suggère que ce processus est particulièrement impliqué dans le vieillissement. Cependant, le rôle de la consommation d’AGE alimentaires sur le vieillissement est beaucoup moins connu. Leur digestion implique d’importantes modifications structurelles et ceux-ci ne peuvent qu’avoir des effets indirects. Notre équipe a démontré qu’une consommation prolongée d’un régime enrichi en carboxymethyllysine (CML), un des AGE les plus abondants, induisait un vieillissement vasculaire accéléré chez des souris d’âge moyen. Cependant cet effet était complètement dépendant de l’expression du récepteur aux AGE, RAGE.RAGE est un récepteur multiligand et son activation est principalement définie par une réponse pro-inflammatoire auto-alimentée qui a été impliquée dans des maladies liées ou non à l’âge telles que les complications du diabète, des maladies cardiovasculaires, la maladie d’Alzheimer ou différents cancers. Étant donné le lien entre les AGE et RAGE et leur implication dans le vieillissement, nous émettons l’hypothèse que RAGE tient un rôle important dans le vieillissement physiologique et accéléré par les AGE. De plus, notre équipe a également démontré que la CML alimentaire s’accumulait principalement dans les reins chez la souris. Par conséquent, nous cherchons à déterminer si la CML alimentaire accélère également le vieillissement rénal chez les souris et si la suppression de RAGE empêche cet effet et a un impact sur le vieillissement normal.Des souris sauvages (WT) et RAGE-/- de 2 mois ont été nourries pendant 18 mois avec un régime contrôle ou enrichi en CML (200μg CML/gnourriture). La répartition de la CML a été déterminée par immunohistochimie et en HPLC-MS/MS. Le vieillissement du rein a été évalué en mesurant des marqueurs de sa fonction, de ses lésions, d’amylose ainsi que d’inflammation, d’oxydation et de vieillissement. Enfin, nous avons également évalué la fonction motrice chez de vieilles souris (~22 mois) en utilisant des tests de la locomotion.Bien que la CML s’accumulait dans les reins de souris nourries avec le régime enrichi en CML, celui-ci n’avait que peu d’effets sur les paramètres étudiés alors que les souris ne possédant pas RAGE étaient fortement protégées contre les lésions rénales liées au vieillissement, l’amylose sénile rénale et l’inflammation à bas bruit alors que des voies pro-longévité étaient renforcées. Nous montrons ensuite que certaines fonctions motrices des vieilles souris RAGE-/- pourraient être mieux conservées que chez les vieilles souris WT, supposant une sarcopénie moins important chez les souris RAGE-/-.L’impact conséquent de RAGE sur le vieillissement et sur l’inflammation chronique à bas bruit, associé à ses caractéristiques intrinsèques, suggèrent fortement que RAGE est un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR) et est une preuve de principe que « l’inflammaging » est un moteur important du vieillissement qui reste néanmoins modulable, génétiquement ou pharmacologiquement