Altérations de la connectivité corticale au cours de périodes critiques du développement

The early stages of brain development are largely determined by genetic programs. After birth, neuronal connections become susceptible to remodeling in response to changes in the environment. This plasticity culminates during specific time windows termed critical periods. The underlying mechanisms are still poorly understood. In my thesis, I studied the mechanisms underlying network plasticity during two critical periods in mice: the critical period of ocular dominance plasticity in the visual cortex and the critical period of synaptic pruning in the prefrontal cortex. In a first study, I studied the properties of excitatory synapses in PV interneurons of the visual cortex during postnatal development. My results suggest that the developmental regulation of GRIP1 protein expression in PV interneurons governs the composition of AMPA receptors and homeostatic synaptic plasticity, and may play a role in the opening of the critical period in the visual cortex. In a second study, I investigated the consequences of high expression of the C4 complement gene, which in humans predisposes to schizophrenia, on cortical maturation. I showed that overexpression of C4 in the prefrontal cortex causes several phenotypes that in humans have been associated with schizophrenia: loss of dendritic spines, changes in transmission carried by NMDA receptors, alterations in GABAergic transmission and deficits in working memory.Les premières étapes de développement du cerveau dépendent fortement de programmes génétiques. Après la naissance, les connexions neuronales deviennent susceptibles d’être remodelées en réponse à des changements de l’environnement. Cette plasticité culmine au cours de fenêtres temporelles appelées périodes critiques. Les mécanismes sous-jacents sont encore mal connus. Dans le cadre de ma thèse, j’ai étudié les mécanismes qui sous-tendent la plasticité des réseaux au cours de deux périodes critiques chez la souris : la période critique de plasticité de dominance oculaire dans le cortex visuel et la période critique de l’élagage synaptique dans le cortex préfrontal. Dans une première étude, je me suis intéressée aux synapses excitatrices dans les interneurones PV du cortex visuel au cours du développement postnatal. Mes résultats suggèrent que la régulation développementale de l’expression de la protéine GRIP1 dans les interneurones PV gouverne la composition des récepteurs AMPA et la plasticité homéostatique des synapses, et pourrait jouer un rôle dans l’ouverture de la période critique du cortex visuel. Dans une deuxième étude, j’ai étudié les conséquences d’une expression élevée du gène du complément C4, qui chez l’homme prédispose à la schizophrénie, sur la maturation corticale. J’ai montré que la surexpression de C4 dans le cortex préfrontal cause plusieurs phénotypes qui, chez l’homme, ont été associés à la schizophrénie : perte d’épines dendritiques, modifications de la transmission portée par les récepteurs NMDA, altérations de la transmission GABAergique et déficits de la mémoire de travail