Effets protecteurs de la néoglucogenèse intestinale dans le développement de l’obésité et de ses complications

In front of the increasing prevalence of obesity and its associated pathologies, the research in new therapeutic targets represents a major public health challenge. In this context, the laboratory has highlighted a new function, intestinal neoglucogenesis (IGN), which positively controls energy and carbohydrate homeostasis via the induction of the «portal glucose signal». In particular, the laboratory has shown that the induction of IGN plays a key role in the beneficial effects induced by fiber- or protein-enriched diet, or by bypass surgery. IGN-dependent metabolic benefits include: satiety, body weight and fat mass reduction, improvement in glycaemic control and insulin sensitivity, particularly in the liver. In the line of the laboratory's work, the aim of this thesis consists into highlight the role of IGN, per se, without nutritional manipulations, in the protection against obesity and its associated complications, including diabetes and hepatic steatosis. Specifically, a particular interest has been given to the study of the liver and adipose tissue metabolism, which is profoundly altered during obesity. This study is based on the comparison between two mouse models of invalidation (I.G6pc-/- mice) and overexpression (I.G6pcoverexp mice) of glucose-6-phosphatase, the key enzyme for gluconeogenesis, especially in the intestine. In agreement with our hypothesis, IGN induction protects mice from the development of obesity and hepatic steatosis and delays the onset of glucose metabolism deregulation induced by a deleterious nutritional context such as HF-HS diet. These effects are associated with a stimulation of energy expenditure, probably as a result of increased in locomotor activity and thermogenesis in adipose tissue, without changes in food intake. On the contrary, the absence of IGN (in the standard diet) increases in adiposity and promotes metabolic disorders in the liver and adipose tissue. More specifically, the IGN absence leads to an increase in liver lipid content and a decrease in the expression of thermogenesis markers of adipose tissue. This study confirms that IGN has a key role in the maintaining of energy balance and could therefore be considered as a therapeutic target in the prevention of obesity and its complicationsFace à l'augmentation de la prévalence de l'obésité et de ses pathologies associées, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques représente un enjeu majeur de santé publique. Dans ce contexte, le laboratoire a mis en évidence une nouvelle fonction, la néoglucogenèse intestinale (NGI), qui contrôle positivement l'homéostasie énergétique et glucidique, via l'induction du «signal glucose portal». Le laboratoire a notamment mis en évidence que l'induction de la NGI joue un rôle clé dans les effets bénéfiques induits par les régimes riches en fibres ou en protéines, ou encore par une chirurgie de l'obésité de type bypass. Parmi les bénéfices métaboliques dépendants de la NGI on retrouve : la satiété, la diminution du poids et de la masse grasse, l'amélioration du contrôle glycémique et de la sensibilité à l'insuline, notamment au niveau du foie. Dans la continuité des travaux du laboratoire, le but de cette thèse est de mettre en évidence le rôle de la NGI, en tant que telle, sans manipulations nutritionnelles pour l'induire, dans la protection contre l'obésité et ses complications, dont le diabète et la stéatose hépatique. Plus précisément, un intérêt tout particulier a été porté à l'étude du métabolisme du foie et du tissu adipeux, qui est profondément altérés au cours de l'obésité. Cette étude repose sur la comparaison entre deux modèles murins d'invalidation (souris I.G6pc-/-) et de surexpression (souris I.G6pcoverexp) de la glucose-6-phosphatase, l'enzyme clé de la néoglucogenèse, spécifiquement dans l'intestin. En accord avec notre hypothèse, l'induction de la NGI protège les souris du développement de l'obésité, de la stéatose hépatique et retarde l'apparition des dérégulations du métabolisme glucidique induits par un contexte nutritionnel délétère tel que le régime HF-HS. Ces effets sont associés à une stimulation de la dépense énergétique, probablement consécutive à l'augmentation de l'activité locomotrice et de la thermogenèse du tissu adipeux, sans modification de la prise alimentaire. En miroir de ces données, l'absence de la NGI (en régime standard) augmente l'adiposité et favorise l'installation de désordres métaboliques dans le foie et le tissu adipeux. Plus précisément, l'absence de NGI entraine une augmentation du contenu en lipides du foie et une diminution de l'expression des marqueurs de thermogenèse du tissu adipeux.Cette étude confirme que la NGI est une fonction clé dans le maintien de la balance énergétique, et peut ainsi être envisagée comme une cible thérapeutique dans la prévention de l'obésité et de ses complication