Influence des immunosuppresseurs sur les lymphocytes T régulateurs et les cellules dendritiques

Transplantation is the treatment of choice for terminal organ dysfunction.The life expectancy of patients at 10 years has not changed for several decades due to already advanced surgical techniques and well standardized perioperative care. The loss of grafts at ten years is mainly of immunological origin and the patients’losses are secondary to the complications related to the immunosuppression.In this context, it is important to define protocols promoting operational tolerance or at least to be able to minimize classical immunosuppression by calcineurin inhibitors. The present work firstly studied the level of regulatory T cells in liver transplant patients, randomized in two arms, one month post-transplantation, an immunosuppressive treatment based either on anti-calcineurins or on mTOR inhibitors. For the first time in a randomized study in liver transplant patients our study made it possible to demonstrate a significant increase in the levels of circulating regulatory T cells in the group treated with mTOR inhibitors. This confirms the data already known from the literature. The second part of this work investigated the influence of rapamycin and tacrolimus on the differentiation and maturation of a dendritic cell model derived from monocytes in vitro. The results confirm the data known from the literature on the phenotypic level. We have shown for the first time a negative effect of rapamycin on the expression and synthesis of indoleamine-2,3dioxygenase compared to cells treated with tacrolimus and control cells. All of these results make rapamycin an interesting molecule with pro-tolerogenic effects on the one hand and anti-cancer effects on the other hand.La transplantation est le traitement de choix pour les dysfonctions terminales d’organes solides. L’espérance de vie des patients à 10 ans n’a plus été modifiée depuis plusieurs décennies en raison des techniques chirurgicales déjà à la pointe et de soins péri-opératoires bien standardisés. La perte des greffons à dix ans est essentiellement d’origine immunologique et les décès des patients sont secondaires aux complications liées aux immunosuppresseurs. Dans ce contexte, il est important de définir des protocoles permettant de réduire au maximum l’immunosuppression classique par les inhibiteurs de calcineurines. Le présent travail a étudié d’une part le taux de lymphocytes T régulateurs chez des patients greffés hépatiques, randomisés à un mois de la transplantation vers un traitement immunosuppresseur basé soit sur les anti-calcineurines soit sur les inhibiteurs mTOR.Notre étude a permis de mettre en évidence pour la première fois dans une étude randomisée chez des patients transplantés du foie, une majoration significative des taux de lymphocytes T régulateurs circulants dans le groupe traité par les inhibiteurs mTOR. Cela conforte les données déjà connues de la littérature. La deuxième partie du présent travail a permis d’étudier l’influence de la rapamycine et du tacrolimus sur la différenciation et la maturation d’un modèle de cellules dendritiques dérivées de monocytes in vitro. Nous avons mis évidence pour la première fois un effet négatif de la rapamycine sur l’expression et la synthèse d’indoleamine-2,3dioxygénase.L’ensemble de ces résultats fait de la rapamycine une molécule intéressante avec des effets pro-tolérogènes d’une part et anti-cancéreux d’autre part