Visualisation de l'amyline avec des sondes métalliques pour une imagerie du diabète

Diabetes is a major cause of death in the world ; 422 million people are affected of which 90% are diagnosed with type II diabetes (T2DM). This disease is characterized by the formation of toxic aggregates of the amyloid peptide named amylin. During the last decade, several imaging probes have been developed for the detection of amyloid peptides, mostly Aβ aggregates (Aβ₁₋₄₀ et Aβ₁₋₄₂), in the context of Alzheimer’s disease. These probes have been mainly developed for PET and SPECT detection. Only few probes have been developed for MRI detection of amyloid plaques.This work focuses on development and characterization of novel metal-based imaging probes for the visualization of amylin and amyloid peptide Aβ₁₋₄₀ in the pancreas in order to understand the mechanisms behind T2DM. The probes contain one or two amyloid-targeting units (derivatives of PiB = Pittsburgh compound B), a macrocyclic metal chelate as imaging reporter and a spacer between the two. We have optimized the affinity of our probes for amyloid peptides aggregates (amylin and Aβ₁₋₄₀) mainly by modulating the length of the spacer, but also by varying the number of targeting units. We have characterized their lipophilicity, highlighted the different states of aggregation of the probes in these studies and, the importance of this parameter when determining their affinity for amyloid peptides. Finally, we studied the influence of our probes in the aggregation process of amyloid peptides. We remarkably increased the affinity by extending the linker and noted a certain selectivity towards amylin with two targeting units.The in vivo biodistribution in control mice gave encouraging and promising results.Le diabète est l’une des causes majeures de décès dans le monde ; 422 millions d’individus en souffrent dont 90% sont atteints de diabète de type II. Cette pathologie est caractérisée par la formation d’agrégats toxiques d’un peptide amyloïde : l’amyline. Durant cette dernière décennie, plusieurs sondes d’imagerie ont été développées pour la détection des peptides amyloïdes, en particulier, les agrégats Aβ₁₋₄₀ et Aβ₁₋₄₂ dans le cas de la maladie d’Alzheimer. Ces sondes ont été principalement destinées aux techniques nucléaires (TEMP, TEP). Peu nombreuses sont les sondes qui sont destinées à l’IRM.Cette thèse se focalise sur le développement et la caractérisation de nouveaux agents de contraste pour la détection de l’amyline et de l’Aβ₁₋₄₀ au niveau du pancréas afin de comprendre les mécanismes régissant la le diabète de type II. Ces agents consistent en un complexe de gadolinium couplé à un espaceur, et une ou deux unités de ciblage contenant un dérivé de PiB (Pittsburgh compound B). Nous avons cherché à optimiser l’affinité de nos sondes envers les agrégats de peptides amyloïdes (amyline et Aβ₁₋₄₀) en modulant principalement la longueur de l’espaceur, mais aussi en faisant varier le nombre d’unités ciblantes. Nous avons ainsi caractérisé leur lipophilie, mis en évidence les différents états d’agrégation des sondes dans ces études et l’importance de ce paramètre lors de la détermination de leur affinité envers les peptides amyloïdes. Enfin nous avons étudié l’influence de nos sondes sur le processus d’agrégation des peptides amyloïdes. Nous avons grandement augmenté l’affinité par l’allongement du linker et noté une certaine sélectivité vis-à-vis de l’amyline avec deux unités ciblantes. La biodistribution in vivo chez des souris saines a donné des résultats encourageants et prometteurs