Modèles des souris pour étudier les plasmocytes et les maladies liées aux immunoglobulines monoclonales

Abnormal plasma cells (PC) proliferation is frequent (approximately 5% of people over 50) but in most cases remains asymptomatic, detected by the presence of a monoclonal Immunoglobulin (Ig) in excess. These Ig can be unstable and cause complications related to their precipitation, aggregation or crystallization in different organs. Due to the inherent variability of Igs, with different sequences from one patient to the other, and the wide spectrum of the different pathologies, reliable experimental models for Ig-induced deposition diseases are challenging to obtain. In our laboratory, we were able to develop a Light Chain Deposition Disease (LCDD) mouse model that reproduces the renal lesions found in patients and that allowed us to show that pathogenic Light Chain (LC) expressed sensitizes the PC to proteasome inhibitors by the activation of the endoplasmic reticulum stress response pathway. Additionally, we proved that eliminating the pathogenic LC mice recovered their renal function. Over the years, different strategies have been carried out to obtain a model for AL Amyloidosis , the most frequent and severe form of Ig-related deposition disease. We have created a rat and a mouse transgenic model expressing an amyloidogenic LC that did not spontaneously develop amyloidosis. Thanks to in vitro studies, we have showed that the Variable LC domain (VL) is the key for fibril formation and mice injected with them generate amyloid deposits in heart and spleen. We have also focused in the targeting and modification of PCs. For this, we searched for a gene only expressed in this cell lineage, the J Chain. Using a conditional deletion mouse model expressing a tamoxifen-dependent Cre recombinase under the regulatory elements of the J Chain, we were able to modify gene expression specifically in PCs. Thanks to this model and others already available in the laboratory, we started the exploration of the therapeutic potential of targeting the Ig.La prolifération anormale des plasmocytes (PC) est fréquente (environ 5% des personnes de plus de 50 ans) mais reste dans la plupart des cas asymptomatique, détectée par la présence d'une Immunoglobuline (Ig) monoclonale en excès. Ces Ig peuvent être instables et entraîner des complications liées à leur précipitation, agrégation ou cristallisation dans différents organes. En raison de la variabilité inhérente des Ig, avec des séquences différentes d'un patient à l'autre, et du large spectre des différentes pathologies, des modèles expérimentaux fiables pour les maladies à dépôt induit par des Ig sont difficiles à obtenir. Dans notre laboratoire, nous avons pu développer un modèle de souris pour la Light Chain Deposition Disease (LCDD) qui reproduit les lésions rénales retrouvées chez les patients et qui nous a permis de montrer que la chaîne légère (LC) pathogène exprimée sensibilise le PC aux inhibiteurs du protéasome par l'activation de la voie de réponse au stress du réticulum endoplasmique. De plus, nous avons prouvé que l'élimination des LC pathogènes conduis à la récupération de la fonction rénale des souris. Au fil des ans, différentes stratégies ont été mises en œuvre pour obtenir un modèle de l'amylose AL, la forme la plus fréquente et sévère des maladies liées aux dépôts d’Ig monoclonales. Nous avons développé une lignée transgénique de rat et une de souris exprimant une LC amyloïdogène. Grâce à des études in vitro, nous avons montré que le domaine LC variable (VL) est essentiel pour la formation de fibrilles et que les souris injectées avec génèrent des dépôts amyloïdes dans le cœur et la rate. Nous nous sommes également intéressés au ciblage et à la modification des PC. Pour cela, nous avons recherché un gène exprimé uniquement dans ce groupe de cellules, la chaîne J. En utilisant un modèle de souris à délétion conditionnelle exprimant une recombinase Cre dépendante du tamoxifène sous les éléments régulateurs de la chaîne J, nous avons pu modifier l’expression de gènes spécifiquement dans les PC. Grâce à ce modèle et à d'autres déjà disponibles au laboratoire, nous avons commencé l'exploration du potentiel thérapeutique du ciblage des Ig