Remodelage osseux et mécanome : connecter les échelles de l’organe, du tissu et de la cellule afin de comprendre la structure et les fonctions de l’os

Our skeleton, an essential structure for the human body, has multiple functions, among which are the regulation of metabolism and the protection of organs. We focus here on bone remodeling, a process by which the structure and chemical composition of bone evolve over time. The biochemical and structural changes of bone tissue are orchestrated by bone cells, able to synthesize bone matrix (osteoblasts), resorb mineralized bone (osteoclasts), and to regulate biochemical signaling pathways according to their mechanical environment (osteocytes). In this context, we are particularly interested in mechanomics, which is the description of the action of mechanics on biological tissues.We first study the mechanics of bone remodeling at the cellular level, where signaling pathways are essential. We therefore introduce a fine mathematical representation of bone remodeling by a system of differential equations describing the interactions between bone cells of osteoclastic and osteoblastic lineages, as well as the regulation of the biochemical environment by osteocytes. This model reproduces the bone loss in the contexts of micro-gravity during space flight and postmenopausal osteoporosis (PMO). The development of a pharmacokinetic-pharmacodynamic model coupled with biochemical dynamics makes it possible to link the dosage of an anabolic treatment of PMO (romosozumab) and the gain of bone mass, which would be beneficial for the design of a treatment specific to the patient.We also propose a macroscopic description of bone remodeling based on a generalized continuum mechanics model. First, this representation is introduced in the context of rotary remodeling of the bone microstructure. Indeed, bone is a material with a micro-architecture, composed of a mineralized collagen matrix and a fluid phase which hosts active bone cells. First, we propose an analytical identification of stable equilibrium states of rotary remodeling. This theory is then used in a 2D finite element study applied to the human femoral head. Finally, we enrich this theoretical framework by linking macroscopic mechanics to mechanobiology: the kinematics of bone remodeling is described through the evolution of macroscopic deformation, microstructural rotation, mineral fraction, porous fraction and cells concentrations. This description encompassing chemistry, biology and mechanics provides a structure for the study of interactions between these three fields in the context of remodeling. The promising results of our preliminary simulations enable an interpretation of remodeling on a small scale that can be compared with clinical data.Finally, we present in this thesis a first clinical application of our multi-scale theory with the study of bone remodeling in patients with idiopathic scoliosis of the adolescent (AIS), pathology of unknown origin characterized by a three-dimensional deviation of the spine. The analysis of the first vertebral body samples from AIS patients taken intraoperatively suggests a dependence of the properties of the material on the abnormal loading conditions due to the pathology. These observations motivate the prospect of a comparison of these results with simulations based on our mechanistic theory.In summary, we present in this thesis several bone remodeling modeling approaches, resulting in the development of a novel unifying theory whose purpose is to better understand and address the mechanisms of bone pathologies, which ultimately aim at the development of patient-specific therapeutic solutions.Notre squelette, structure essentielle du corps humain, a de multiples fonctions, parmi lesquelles on compte la régulation du métabolisme et la protection des organes. Nous étudions ici le remodelage osseux, processus par lequel la structure et la composition chimique de l’os évoluent au cours du temps. Les modifications biochimiques et structurelles du tissu osseux sont orchestrées par les cellules osseuses, capables de synthétiser de la matrice osseuse (ostéoblastes), résorber de l’os minéralisé (ostéoclastes), et aussi de réguler les voies de signalisation biochimiques en fonction de leur environnement mécanique (ostéocytes). Dans ce contexte, nous nous intéressons en particulier au mécanome, c’est-à-dire à la description de l'action de la mécanique sur les tissus biologiques.Nous étudions tout d’abord le mécanome du remodelage osseux à l’échelle cellulaire, où les voies de signalisation sont primordiales. Nous introduisons donc une représentation mathématique fine du remodelage osseux par un système d’équations différentielles décrivant les interactions entre les cellules osseuses des lignées ostéoclastiques et ostéoblastiques ainsi que la régulation de l’environnement biochimique par les ostéocytes. Ce modèle reproduit la perte de masse osseuse dans le cadre du défaut de gravité pendant un vol spatial et de l’ostéoporose post-ménopausique (OPM). La mise au point d’un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique couplé aux dynamiques biochimiques permet de relier la posologie d’un traitement anabolique de l’OPM (romosozumab) et le gain de masse osseuse, ce qui serait bénéfique pour la conception d'un traitement spécifique au patient.Nous proposons également une description macroscopique du remodelage osseux fondée sur un modèle de milieu continu généralisé. Tout d’abord, cette représentation est introduite dans le contexte du remodelage par rotation de la microstructure osseuse. En effet, l’os est un matériau doté d’une micro-architecture et constitué d’une matrice de collagène minéralisé et d’une phase fluide accueillant les cellules osseuses actives. Dans un premier temps, nous proposons une identification analytique des états d'équilibre stables du remodelage par rotation. Cette théorie est ensuite utilisée dans une étude 2D par éléments finis appliquée à la tête fémorale humaine. Enfin, nous approfondissons ce cadre théorique reliant la mécanique macroscopique à la mécanobiologie : la cinématique du remodelage osseux est décrite à travers l'évolution de la déformation macroscopique, de la rotation de la microstructure, de la fraction de minéral, de la fraction poreuse et des concentrations de cellules. Cette description englobant chimie, biologie et mécanique fournit une structure pour l'étude des interactions entre ces trois domaines dans le contexte du remodelage. Les résultats prometteurs de nos simulations préliminaires permettent une interprétation du remodelage à la petite échelle qui pourra être mise en regard de données cliniques.Enfin, nous présentons une première application clinique de notre théorie multi-échelle dans l’étude du remodelage osseux chez les patients atteints de scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA), pathologie d’origine inconnue se manifestant par une déviation tridimensionnelle de la colonne vertébrale. L’analyse des premiers échantillons de corps vertébraux de patients atteints de SIA prélevés en peropératoire suggère une dépendance des propriétés du matériau aux conditions de chargement anormales dues à la pathologie. Ces observations motivent la perspective d'une comparaison de ces résultats à des simulations fondées sur notre théorie mécanistique.En résumé, nous présentons dans cette thèse plusieurs approches de modélisation du remodelage osseux pour aboutir à une théorie unificatrice, et ce dans le but de mieux comprendre et aborder les mécanismes des pathologies osseuses, ce qui a pour objectif à terme le développement de solutions thérapeutiques spécifiques aux patients