Efikasnost i bezbednost monoterapije i kombinovane terapije cisplatinom i radioterapijom kod bolesnica sa lokalno odmaklim karcinomom grlića materice

Lokalno odmakli karcinom grlića materice predstavlja terapijski problem usmislu lokalne kontrole bolesti, a uz neželjena dejstva terapija akutna i hronična koja značano mogu da naruše kvalitet života u postrepaijskom periodu. U dostupnoj literaturi nema podataka o poređenju, odnosno stratifikaciji bolesnica prema kliničko-patološkim prognostičkim faktorima, koji će opredeljivati nedeljni monocisplatinski, ili tronedeljni kombinovani cisplatinski protokol. Ispitivanja su pokazala da doza cisplatine od 75 mg/m2 uz 5-fluorouracil 4 g/m2 do ukupno tri ciklusa, u okviru kompletnog radio-hemio tretmana, ne utiče akutnim komplikacijama na produžetak trajanja lečenja. Do sada nema preciznih algoritama o indikacijama za uključivanje nedeljnog cisplatina ili kombinovanog cisplatinskog režima u okviru konkurentne hemio- i radioterapije kod bolesnica sa lokalno odmaklim karcinomima grlića materice. Analizom svih predterapijskih faktora moguća je individualizacija hemioterapijskih režima uz radioterapiju bolesnica sa lokalno odmaklim karcinomom grlića materice uz kontrolisani broj i gradus akutnih komplikacija i prevenciju kasnih komplikacija. PACIJENTI I METOD: Ova opservaciona retrospektivna kohortna studija je sprovedena na osnovu uvida u medicinsku dokumentaciju bolesnica lečenih u dvogodišnjem periodu (2006.-2008.) u Centru za onkologiju KC Kragujevac. U studiju je bilo uključeno 155 pacijentkinja. Kod svih bolesnica je nakon potpisivanja informisanog pristanka u skladu sa Helsinškom deklaracijom, sprovođana identična radioterapija. Bolenice su bile ozračene transkuatanom radioterapijom (TRT) punom planiranom transkutanom dozom pet dana u nedelji, a zatim je izvođena intrakavitarne brahiterapije (IKB), s tim što je vremenski razmak između TRT i IKB bio ne duži od dve nedelje. Kod svih bolesnica eksperimentalne grupe hemioterapija je ordinirana drugog dana od početka radioterapije i to cisplatinom 75mg/m2 uz antiemetik i odgovarajuću hidraciju. Tretman je zatim nastavljan sa 96-časovnom infuzijom 5-fluorouracila 4g/m2 (1g/m2 za 24 sata), pri čemu se radioterapija nije prekidala za vreme primene hemioterapije. Hemioterapija se ponavljala 21. i 42. dana radioterapije do ukupno tri ciklusa. Kod svih bolesnica kontrolne grupe hemioterapija je takođe ordinirana drugog dana od početka radioterapije i to nedeljnom cisplatinom 40mg/m2 na dva sata pre radioterapijskog tretmana, do ukupno 6 ciklusa. Radioterapija nije prekidana za vreme primene hemioterapije.REZULTATI: Ukupno petogodišlje preživljavanje za pacijentkinje koje su uz radioterapiju primale tronedeljni cisplatinski režim je 41,8%, a u grupi pacijentkinja koje su uz zračni tretman primale nedenjni monocisplatin je 21,3%.Medijana vremena do lokalne progresije je u kombinovanoj hemoterapijskoj grupi bila 32 meseca a u monocisplatinskoj grupi 14 meseci. Anemija pre započinjanja lečenja je nezavisan prognostički faktor i izbor terapijskog tretmana ne utiče na prognozu pacijentkinja koje su u proces lečenja ušle sa anemojom. Metstaze u paraaortalnim limfnim čvorovima pre započinjanja lečenja, broj i gradus akutnih komplikacija su zavisni prognostički faktori (akutna hematološka neženjena dejstva terapijskog tretmana, gastrointestinalna, kožna i akutna neženjena dejstva vezana za mokraćnu bešiku). Hronične komplikacije predstavnjaju nezavistan prognostički faktor i javljale su se podjednako u obe terapijske grupe.Opšte stanje pacijentkinja značajno utiče na prognozu i predstavlja zavisni prognostički faktor a pacijentkinje iz kombinovane terapijske grupe koje su lečenje započele i sa lošijim opštim stanjem mogu imati dobit u lokalnoj kontroli bolesti. ZAKLjUČAK: Pacijentkinje sa lokalno odmaklim karcinomiama grlića materice svih FIGO stadijuma bolesti, kao i one lošijeg ECOG PS pre započinjanja lečenja uz intenzivnije praćenje i kontrolu akutnih gastrintestinalnih, uroloških i kožnih komplikacija (pravovremenom primenom suportivne terapije) su u indikaciji za kombinovani hemioterapijski režim uz radioterapiju.Locally advanced cervical cancer represents therapy problem in therms of local control of dissease, with acute and chronic side effects which can impair quality of life in postherapy period. In available literature there is no data about comparison, neither stratification of patients according to clinical and patological prognostic factors which will determine weekly monocisplatin, or trhee weeks combined cisplatin protocol. Research has shown that dose cysplatin of 75 mg/m2 with 5-fluorouracil 4 mg/ m2 till three cycles, as a part of complete radio and chemio threatment, do not affect with acute complications on extension of treatment duration. Until now there are no percise algoritams about indications for starting weekly cisplatin or combined cisplatin program in therms of concurent chemiо-radiotherapy at patients with locally advanced cervical cancer. Analysing all preetherapy factors, it is possible to individualise chemiotherapy program with radiotherapy of patients with locally advanced cervical carcinoma with controled number and grade of acute complications and prevention of late complications. PATIENTS AND METHOD: This observational retrospective cohort study was conducted based on review of medical records of patients treated at the two-year period ( 2006 to 2008) at the Center for Oncology Kragujevac . This study indcludeed 155 patients. All patients were put troug identical radiotherapy, after signing an informed consent in accordance with the Declaration of Helsinki. Patients were radiated with trascutane radiotherapy (TRT) with full planned transcutane dose, five days a week, and then performed intracavitary brachitherapy (IKB), with time gap between TRT and IKB not longer than two weeks. All patients of experimental group were ordinated with chemotherapy second day after radiotheraphy has started, with cisplatin 75 mg/ m2 with antiemetic and suitable rechidratation. Treatment is continued with 96-hours infusion 5-fluorouracil cycle 4 g/ m2 ( 1 g/ m2 in 24 hours), with non stoping radiotherapy. Chemotherapy was repeted on 21st and 42nd day of radiotherapy by the total of three cycles. At all patients of control group chemotherapy is also ordinated on second day of radiotherapy with weekly cycle of cysplatina 40 mg/ m2 on every three hours before radiotherapy treatment, until maximum of 6 cycles. Radiotherapy has not been stopped during chemotherapy. RESULTS: Total five-years survival for patients who was treated with radiotherapy and three-week cysplatina cycle is 41,8%, and in group of patients who were treated with weekly monocysplatin with radiotherapy is 21,3%. Mediun of time until local progression was in combined chemotherapy group 32 months, and in monocysplatine group 14 months. Anemy before starting treatment is independent prognostic factor and choosing therapy doesnt have any influence on prognose of patients who were included in therapy with anemia. Metastases in paraaortal lymph nodes before threatment has started, number and grade of acute complications are dependent prognostic factors (and most important acute hematology side effects of therapy, gastrointestine, skin and acute side effects of bladder). Chronic complications presents independent prognostic factor and they were equally present in both therapy gruoup. General condition of patients has significantly influence on prognose and presents major prognostic factor and patients from combined therapy group who started treatmend with lower ECOG PC (2) can succed in locally control of ilness. CONCLUSION: Patients with locally advanced cervical cancer of all FIGO stadium of dissease, so as one with lower ECOG PS before starting treatment with intense control of acute gastrointestine, urological and skin complications (timely apllied supportive therapy) are indicated for combined chemotherapy regime with radiotherapy