Clinical and epidemiological characteristics of multiple endocrine neoplasia type 1 and mechanisms of MEN1 gene inactivation in endocrine and non-endocrine tumor tissues.

Multipla endokrina neoplazija tip 1 (MEN1) je nasledni tumorski sindrom koji se u svom klasičnom obliku karakteriše pojavom primarnog hiperparatiroidizma (PHPT), neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) i pituitarnih adenoma (PA). Gen odgovoran za nastanak sindroma jeste MEN1 gen koji kodira protein menin, ubikvitarno eksprimirani protein koji učestvuje u brojnim ćelijskim procesima. Germinativna mutacija u MEN1 genu i gubitak heterozigotnosti (GH) govore u prilog tumor-supresorske uloge menina u ovim tumorima. Uprskos ubikvitarnoj ekspresiji menina, za MEN1 je karakteristična predilekcija za endokrine organe. Ipak, ni svi endokrini organi nemaju istu predispoziciju za nastanak tumora. Iako je GH očekivani mehanizam inaktivacije, izvesni stepen heterogenosti među tumorima postoji i u pogledu inaktivacije gena. Razlozi ovakve tkivne specifičnosti nisu razjašnjeni. Cilj studije: Cilj ove doktorske disertacije jeste da se ispitaju kliničke, patohistološke i genetske karakteristike pacijenata sa MEN1 sindromom, kao i analiza inaktivacije MEN1 gena u endokrinim i neendokrinim tumorima ovih pacijenata. Materijal i metode: retrospektivno su analizirane genetičke, kliničke i patohistološke karekteristike 102 uzastopna pacijenta sa MEN1 sindromom (prosečna starost 41,1 18,7 godina, od 3 do 72 godine, žene 68,6%, muškarci 31,4%). Direktno sekvenciranje i MLPA MEN1 gena sprovedeno je kod svih pacijenata. Gubitak genskog materijala 11q13 ispitivan je na 30 različitih uzoraka MEN1 tumora od 10 ispitanika. Rezultati: Analizirano je 75 indeksnih pacijenata i njihovih 27 srodnika koji su pripadali 31 različitoj porodici. PHPT je nađen kod 70/88, (79,5%), PA kod 59/88 (67%) a pNET kod 27/88 (30.7 %) pacijenata. Četrnaest (20,9%) pacijenata je bilo asimptomatsko. Mutacija u MEN1 genu je nađena kod 53,3% (40/75) indeksnih slučajeva, odnosno 65,7% u ukupnom broju ispitanika. Većina pacijenata su bile žene, ali je ovo naročito bilo izraženo među MEN1-negativnim pacijentima (86% odn. 59% kod nosilaca, p