UGT1A1 polimorfizmi kao prediktivni farmakogenetički biljezi irinotekanske toksičnosti u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom

This paper aimed to review the current status of UGT1A1 polymorphisms as a pharmacogenetic marker for prediction of irinotecan-induced toxicities in metastatic colorectal cancer. Deficiencies in the activity uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGT) are mostly due to gene polymorphisms and can lead to increased exposure to irinotecan and its active metabolite causing severe, sometimes life-threatening treatment-related toxicities. Although data suggest that UGT1A1 polymorphisms, especially homozygous (UGT1A1*28/*28, UGT1A1*6/*6) are related to severe irinotecan toxicity and some guidelines highlighted the importance of upfront UGT1A1 genotyping in order to give safer irinotecan dose, UGT1A1 genotyping is currently not being routinely performed in the daily clinical practice. It is important to note that genetic polymorphisms of UGT1A1 show ethnic differences and it is suggested that Caucasian patients should be upfront screened for UGT1A1*28 and Asian patients for UGT1A1*6 as these polymorphisms are common genetic variation in these populations. Data regarding the association of UGT1A1 polymorphisms and treatment response and survival are conflicting. Nevertheless, it is important to think about other genetic variations in the context of chemotherapy-induced toxicities, especially dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency (DYPD). In conclusion, UGT1A1 polymorphisms are pharmacogenetic markers which can be used for stratification of patients who are at higher risk of irinotecan-induced toxicities to allow preventive dose reduction to reduce potential toxicities.Cilj ovog rada je bio napraviti pregled trenutnog statusa UGT1A1 polimorfizama kao farmakogenetičkih biljega za predviđanje toksičnosti na irinotekansku kemoterapiju u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Nedostatci u aktivnosti uridin-difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) su uglavnom zbog polimorfizama gena i mogu dovesti do povećane izloženosti irinotekanu i njihovom aktivnom metabolitu uzrokujući ozbiljne, ponekad životno ugrožavajuće nus pojave. Iako podatci sugeriraju da su UGT1A1 polimorfizmi, posebice homozigoti (UGT1A1*28/*28, UGT1A1*6/*6), povezani s ozbiljnim irinotekanskim nuspojavama i neke smjernice ističu značaj genotipizacije UGT1A1 prije početka liječenja irinotekanom u svrhu davanja sigurnije doze irinotekana, UGT1A1 genotipizacija se trenutno rutinski ne provodi u kliničkoj praksi. Važno je naglasiti da UGT1A1 genski polimorfizmi pokazuju etničke razlike te se preporuča da se bijelci testiraju na UGT1A1*28, a azijati na UGT1A1*6 s obzirom da su ti polimorfizmi najčeće genske varijacije u tim populacijama. Podatci o povezanosti UGT1A1 polimorfizama i odgovora na terapiju i preživljenje su proturječni. Također je bitno misliti i na druge genetske varijacije u kontekstu kemoterapijom-inducirane toksičnosti, posebice nedostatka enzima dihidropirimidin dehidrogenaze. U zaključku, UGT1A1 polimorfizmi su farmakogenetički biljezi koji bi se mogli koristiti za izdvajanje pacijenata koji su pod većim rizikom za razvijanje irinotekanom-inducirane toksičnosti i omogućiti im preventivno smanjenje doze u svrhu smanjenja potencijalne toksičnosti