Colistin, a last defence polypeptide antibiotic against invasive gram-negative bacteria

Kolistin je polimiksin, polipeptidni baktericidni antibiotik širokog spektra djelovanja protiv Gram-negativnih bakterija, uključujući vrste Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp. i Enterobacter spp. Njegova antibakterijska aktivnost je prepoznata u četrdesetim godinama prošlog stoljeća. Međutim, zbog znatnih nuspojava kao što su nefrotoksičnost i neurotoksičnost, polimiksini su se rijetko koristili od 1970-ih kada su se na tržištu pojavili manje toksični aminoglikozidi i drugi antibiotici. Intravenski se kolistin primjenjivao jedino u liječenju pacijenata s infekcijom pluća Gram-negativnim bakterijama, odnosno cističnom fibrozom. Mehanizam antimikrobne aktivnosti kolistina je vezanje na lipopolisaharide i fosfolipide u vanjskoj staničnoj membrani Gram-negativnih bakterija. Oni kompetitivno istiskuju dvovalentne katione iz fosfatnih skupina membranskih lipida, što dovodi do poremećaja vanjske stanične membrane, propuštanja unutarstaničnih sadržaja i smrti bakterija. Komercijalno su dostupna dva oblika kolistina: kolistin sulfat i natrijev kolistimetat. Vezano za doziranje kolistina i danas postoji potreba za studijama optimizacije režima doziranja i učinkovitosti. Danas širom svijeta veliki problem predstavlja pojava teških infekcija Gram-negativnim bakterijama Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii, otpornih na većinu klasa komercijalno dostupnih antibiotika, kao i nedostatak novih antibiotika s aktivnošću protiv tih bakterija. Stoga su ponovno razmatrane terapeutske mogućnosti polimiksina i došlo je do ponovne uporabe ovih polipeptidnih antibiotika, odnosno polimiksina B i kolistina. U veterinarskoj medicini, kolistin je korišten za liječenje infekcija prouzročenih Enterobacteriaceae na farmama životinja. Danas je jedan od pet najčešće korištenih antibiotika u životinja namijenjenih za hranu unutar EU. Potrošnja kolistina u životinja daleko je veća od one u ljudi budući da se primjenjuje uglavnom za liječenje stada ili jata. Njegova uporaba se povećala posljednjih godina djelomično i zbog razvoja otpornosti na druge klase antibiotika. Europska agencija za lijekove (EMA) je izradila izvješće o prodaji antimikrobnih veterinarskih lijekova za 30 zemalja EU za razdoblje 2010.- 2015. U R. Hrvatskoj kolistin se koristi u formi kolistin sulfata u liječenju crijevnih infekcija prouzročenih neinvazivnom E. coli osjetljivom na kolistin u teladi, svinja, kokoši i purana, dok se više ne koristi u liječenju crijevnih infekcija ždrjebadi niti za liječenje infekcija prouzročenim salmonelama. U 2015. u R. Hrvatskoj je zabilježena prodaja od 2,5% polimiksina u ukupnoj prodaji veterinarskih lijekova, dok je na primjer u Španjolskoj bila 8,7% ukupne prodaje. EMA je preporučila da se lijekovi koji sadrže kolistin trebaju koristiti samo za tretman drugog reda u životinja te da bi se njihova prodaja trebala svesti na minimum u svim državama članicama EU kako bi se smanjio rizik od antimikrobne rezistencije. Također, u veterinarskoj medicini nije dopuštena primjena kombinacije kolistina s drugim farmakološki djelatnim tvarima. S obzirom na postojeće podatke vjeruje se da je kolistin antibakterijski terapeutik “posljednje obrane” u 21. stoljeću protiv Gram-negativnih patogena rezistentnih na više lijekova.Colistin is a polymyxin, a bactericidal antibiotic polypeptide with wide spectrum action against Gram-negative bacteria including Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp. and Enterobacter spp. Its antibacterial activity was already recognized in the 1940s. However, due to significant side effects such as nephrotoxicity and neurotoxicity, polymyxins have seldom been used since the 1970s, when less toxic aminoglycosides and other antibiotics were made available on the market. Colistin was only used intravenously in the treatment of patients with lung infections with Gram- negative bacteria or cystic fibrosis. The mechanism of antimicrobial activity of colistin is that it binds to the lipopolysaccharides and phospholipids in the outer cell membrane of Gram-negative bacteria. They competitively expel bivalent cations from the phosphate groups of membrane lipids, leading to external cell membrane disorders, leakage of intracellular content, and bacterial death. Two forms of colistin, colistin sulphate and colistimethate sodium are commercially available. With regard to colistin dosage, dosing and efficacy dosing optimization studies are still required The occurrence of severe infections with Gram-negative bacteria, such as Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii, is a major problem worldwide, as they are resistant to most classes of commercially available antibiotics, and new antibiotics with antibacterial activity against these bacteria are lacking. Therefore, the therapeutic possibilities of polymyxins were re-examined and the reuse of these polypeptide antibiotics, i.e. polymyxin B and colistin, considered. In veterinary medicine, colistin has been used for the treatment of infections caused by Enterobacteriaceae in farm animals. Today, it is one of the five most commonly used antibiotics in food-producing animals within the EU. Consumption of colistin in animals is far greater than in humans. Its use has increased in recent years partly due to the development of resistance to other classes of antibiotics. The European Medicines Agency (EMA) presented a report on the sale of antimicrobial veterinary drugs using data from 30 EU countries for the period 2010–2015. In Croatia, colistin is used in the form of colistin sulphate in the treatment of intestinal infections caused by non-invasive, colistin-sensitive E. coli in cattle, pigs, hens and sheep. In 2015, sales of polymyxins accounted for 2.5% of the total sales of veterinary drugs in Croatia, while in Spain, sales accounted for 8.7% of the total sales. The EMA has recommended that colistin-containing medicines should only be used for second-line treatment in animals and that their sales should be minimized in all EU Member States in order to reduce the risk of antimicrobial resistance. Given the existing data, it is believed that colistin is a “last defence” antibacterial therapeutic against Gram-negative pathogens resistant to multiple drugs in the 21st century