Sustavna terapija raka debelog crijeva – pregled novih kliničkih studija

Colorectal cancer (CRC) is the most common malignancy of the gastrointestinal tract worldwide, and also one of the leading causes of cancer-related mortality, accounting for more than 600000 deaths every year. Depending on the stage of the disease some patients who were surgically treated for CRC with curative intent require adjuvant chemotherapy (fluorouracile-based), which reduces the risk of recurrence and death in patients with stage III CRC, but its role in stage II is still controversial. Pathogenesis of CRC is a result of two different genetic pathways: chromosomal instability (CIN), and inactivation of mismatch repair (MMR) genes. Stage II patients with deficient MMR tumor status do not benefit from adjuvant therapy and should receive surgery alone. For patients with metastatic CRC optimal sequence of chemotherapy regimens and targeted therapy is still debated. Epidermal growth factor receptor (EGFR) has been validated as a therapeutic target in several human tumors including CRC. Recently it has been reported that activating mutations in exons 2, 3, and 4 of both KRAS and NRAS all predict a lack of response to EGFR trageted agents. Recent studies suggest BRAF is another prognostic and potential predictive biomarker of CRC. It is necessary to indentify new prognostic and predictive markers, to acquire maximal benefit from every therapy line and to improve prognosis of these patients.Rak debelog crijeva (CRC) najučestalija je maligna neoplazma gastrointestinalnog trakta, te je sa preko 600.000 smrti godišnje jedan od vodećih uzroka smrtnosti od zloćudnih bolesti. Ovisno o stadiju bolesti, neki od bolesnika koji su kirurški liječeni radi raka debelog crijeva s ciljem izlječenja zahtijevaju primjenu adjuvantne kemoterapije (bazirane na fluorouracilu) koja smanjuje rizik povrata bolesti i smrti u III. stadiju bolesti, no njena uloga u stadiju II još je uvijek nedovoljno jasna. Patogeneza u CRC rezultat je dvaju različitih molekulsko-genskih mehanizama: kromosomske nestabilnosti (CIN) te inaktivacije gena koji sudjeluju u popravku pogrešno spojenih fragmenata DNA (MMR). Na temelju provedenih istraživanja, u bolesnika stadija II u kojih je prisutan deficijentan MMR status ne postoji dobit od primjene adjuvantne terapije te je u toj skupini bolesnika kirurško liječenje dostatno. U bolesnika s metatastatskim CRC još uvijek nema konsenzusa o optimalnom redoslijedu kemoterapijskih protokola i ciljane biološke terapije. Receptor za epidermalni čimbenik rasta (EGFR) potvrđen je kao terapijski cilj u više humanih tumora, uključujući CRC. Odnedavno, istraživanja su pokazala da aktivirajuće mutacije na eksonima 2, 3 i 4 KRAS i NRAS gena dovode do izostanka odgovora na ciljanu terapiju usmjerenu na EGFR. BRAF je još jedan od istraživanih biljega u raku debelog crijeva, te je pokazano da je povezan sa lošijom prognozom. Potrebna su daljnja istraživanja i identifikacija novih prognostičkih i prediktivnih biljega kako bi se postigla maksimalna učinkovitost svake terapijske linije te poboljšala prognoza ovih bolesnika