Uloga genskog polimorfizma metaboličkih enzima P450(CYP) kao čimbenika osjetljivosti na učinkovitost i toksičnost lijeka te nastanak karcinoma

The polymorphic P450 (CYP) enzyme superfamily is the most important system involved in the biotransformation of many endogenous and exogenous substances including drugs, toxins, and carcinogens. Genotyping for CYP polymorphisms provides important genetic information that help to understand the effects of xenobiotics on human body. For drug metabolism, the most important polymorphisms are those of the genes coding for CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/5, which can result in therapeutic failure or severe adverse reactions. Genes coding for CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, and CYP2E1 are among the most responsible for the biotransformation of chemicals, especially for the metabolic activation of pre-carcinogens. There is evidence of association between gene polymorphism and cancer susceptibility. Pathways of carcinogen metabolism are complex, and are mediated by activities of multiple genes, while single genes have a limited impact on cancer risk. Multigenic approach in addition to environmental determinants in large sample studies is crucial for a reliable evaluation of any moderate gene effect. This article brings a review of current knowledge on the relations between the polymorphisms of some CYPs and drug activity/toxicity and cancer risk.Među enzimima I. faze biotransformacije sustav citokroma P450 (CYP) prednjači po katalitičkoj svestranosti i pokazuje vrlo visok stupanj polimorfnosti. Istraživanja polimorfizama gena CYP rezultirala su brojnim genetičkim informacijama koje nam pomažu u razumijevanju učinaka ksenobiotika na ljudski organizam. Ova superporodica enzima najvažniji je enzimski sustav uključen u biotransformaciju mnogih endogenih i egzogenih spojeva uključujući lijekove. Za metabolizam lijekova važan je polimorfizam CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 enzima. Među najvažnije izoforme odgovorne za biotransformaciju različitih kemijskih spojeva a posebno metaboličku aktivaciju prokarcinogena pripadaju CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1. Genska analiza ključnih enzima metabolizma lijekova pomaže u predviđanju terapijskog učinka ili razvoja štetnih nuspojava lijekova. Stoga primjena genotipizacije u kliničkoj praksi pomaže u optimizaciji i individualizaciji terapije i smanjenju medicinskih troškova. Polimorfizam metaboličkih enzima može imati važan učinak na terapiju antidepresivima, antipsihoticima, antikoagulantima, antidijabeticima, antitumorskim lijekovima te lijekovima za liječenje ulkusa i HIV-a. Podaci koje donosi toksikogenomika istražujući individualne predispozicije za karcinogene, teratogene i druge toksičke učinke ksenobiotika, pridonose rasvjetljavanju molekularnih mehanizama kojima kemijski spojevi iz okoliša ili na radnome mjestu utječu na nastanak bolesti u ljudi. Postoje značajni dokazi o povezanosti genskih polimorfizama i osjetljivosti za razvoj karcinoma. Metabolički putovi karcinogenih supstancija su kompleksni, posredovani aktivnošću različitih gena, dok pojedinačni geni najčešće imaju ograničen učinak. Stoga je multigenski pristup, uz uključivanje važnih čimbenika iz okoliša u studijama s velikim brojem ispitanika bitan za pouzdanu procjenu rizika od razvoja karcinoma