Preliminary study of the GlioTrap implantable device for the treatment of primary brain tumors

Le domaine de la neuro-oncologie a beaucoup progressé dans les dernières décennies grâce à l’avènement de nouvelles technologies ainsi qu’au travail de nombreux groupes de recherches. Néanmoins, certaines pathologies, comme le glioblastome multiforme (GBM), demeurent un défi de taille. Il s’agit de la tumeur cérébrale primaire la plus prévalente et la plus agressive pour laquelle seulement 5% des patients survivent plus de 5 ans. Le traitement actuel consiste en une résection maximale de la tumeur suivie d’un traitement adjuvant de chimiothérapie au témozolomide (TMZ) et de radiothérapie. Ce traitement n’offre malheureusement qu’une amélioration modeste de la survie médiane qui est de 14,6 mois vs. 12,1 mois pour la radiothérapie post-chirurgie seule (Stupp et al., 2005). Cela s’explique en partie par la nature très infiltrante des cellules néoplasiques qui rendent la résection tumorale complète impossible. Par conséquent, une nouvelle approche nommée « GlioTrap » a été conceptualisée et développée dans notre laboratoire. Elle consiste à insérer dans la cavité de résection tumorale un hydrogel (GlioGel) contenant des chimioattractants permettant l’attraction des cellules néoplasiques dispersées ainsi que des agents chimiothérapeutiques et un radioisotope à courte portée (haut LET). L’hypothèse proposée est qu’un traitement multimodal loco-régional permettra d’attirer et d’éliminer les cellules tumorales disséminées en délivrant de fortes doses de chimiothérapie et de radiothérapie tout en minimisant la toxicité aux tissus sains. Les objectifs de ce projet sont : (1) d’évaluer le potentiel des chimioattractants CXCL10 (CXCR3), CCL2 (CCR2), CCL11 (CCR3) et d’une combinaison de ces molécules (3 c.a.) à attirer les cellules tumorales in vitro; (2) d’évaluer l’impact de l’implantation d’un GlioGel chargé de chimioattractants in vivo; et (3) d’évaluer l’efficacité thérapeutique d’un traitement adjuvant localisé au site tumoral composé de chimioattractants, d’agents chimiothérapeutiques et de la radiothérapie in vivo. Pour les essais in vitro, les lignées cellulaires tumorales murine F98 et humaine U87MG de GBM ont été choisies. Pour les expériences in vivo, le modèle syngénique de rat Fischer-F98 implanté d’un gliome a été utilisé. Les tests in vitro et in vivo de chimioattraction ont démontré que les chimioattractants étudiés ainsi que leur combinaison, mais plus spécifiquement le CXCL10 et le CCL2, sont en mesure d’attirer fortement les cellules tumorales de GBM. De plus, une méthode de résection tumorale partielle a été développée et semble être bien tolérée par le modèle Fischer-F98. Un GlioGel chargé de doxorubicine ou de cuivre-64 ( 64Cu), suite à la résection v v tumorale partielle, a aussi été inséré dans la cavité de résection chirurgicale. À priori, ces traitements ne semblent pas induire une toxicité apparente in vivo. Finalement, l’ensemble de ces résultats préliminaires tendent à supporter le fort potentiel du dispositif « GlioTrap » implantable dans le traitement des tumeurs cérébrales primairesAbstract: The field of neuro-oncology has evolved a lot in recent decades with new technologies and the work of different research groups. Nevertheless, certain pathologies, such as Glioblastoma multiforme (GBM) remain a major challenge. It is the most prevalent and aggressive primary brain tumor where only 5% of patients survive more than 5 years. The current treatment consisted of maximal tumor resection followed by adjuvant therapy with temozolomide (TMZ) and radiotherapy. Unfortunately, this treatment only offers a modest improvement with median survival, which is 14.6 months vs 12.1 months for post-surgical radiotherapy alone (Stupp et al., 2005). This is partly explained by the strong infiltrative nature of neoplastic cells which rarely makes complete resection possible. Therefore, a new approach called “GlioTrap” was conceptualized and developed in our laboratory. It consists of inserting into the tumor resection cavity a hydrogel (GlioGel) containing chemoattractants allowing the attraction of dispersed neoplastic cells as well as antineoplastic agents and a short-range radioisotope (high LET). The hypothesis is that a loco-regional multimodal treatment will make it possible to attract and eliminate disseminated tumors cells by delivered high doses of chemo-radiotherapy while minimizing the toxicity induced to healthy tissues. The objectives of this project are: (1) to assess the potential of CXCL10 (CXCR3), CCL2 (CCR2), CCL11 (CCR3) chemoattractants and a combination of these molecules (3 ca) to attract tumor cells in vitro; (2) to assess the impact of the implantation of a GlioGel loaded with chemoattractant(s) in vivo; and (3) to assess the therapeutic efficacy of adjuvant treatment localized to the tumor site consisting of chemoattractant, chemotherapeutic agents and radiotherapeutics in vivo. For in vitro assays, murine F98 and human U87MG tumor cell lines of GBM were chosen. For the in vivo experiments, the syngeneic model of Fischer-F98 carrying glioma was used. In vitro and in vivo chemoattraction tests have shown that these chemoattractants and their combination, but more specifically CXCL10 and CCL2, are able to strongly attract GBM tumor cells. In addition, a partial tumor resection method has been developed and seems to be well tolerated by the Fischer-F98 model. A GlioGel loaded with doxorubicin or copper-64 (64Cu), following partial tumor resections, was also inserted into the surgical resection cavity. These treatments do not seem to induce apparent toxicity in vivo. Finally, all these preliminary results tend to show the strong potential of the “GlioTrap” implantable device in the treatment of primary brain tumors