Les facteurs de transcription Sox contrôlent le développement des canaux biliaires

Liver tissue predominantly consists of hepatocytes, which carry out metabolic functions and are responsible for bile production, and biliary cells or cholangiocytes, which line biliary ducts through which bile flows to the digestive tract. These two cell populations originate from common precursors called hepatoblasts. In mice, hepatocyte and biliary lineages segregate at embryonic stage E13. This process is controlled by a network of transcription factors. Biliary cells differentiate around branches of the portal vein and constitute a ring of cells, the ductal plate, where biliary duct formation is initiated. In order to characterize the transcriptional control network involved in biliary duct development, we have first identified new markers of biliary development, namely SOX9 and osteopontin. Using these new markers, we were able to uncover that biliary duct development occurs via an undescribed mode of tubulogenesis, duringwhich transient, primitive ductal structures are formed from the ductal plate. These transient structures are asymmetrical, that is they are lined by biliary cells on their portal side while they are lined by hepatoblasts on their parenchymal side. Maturation of these structures takes place by differentiation of hepatoblasts toward biliary cells, resulting in a radial symmetry of the biliary ducts which become entirely lined by cholangiocytes. In addition, we have revealed an early expression of two members of the transcription factor family Sry-related HMG box (SOX), namely SOX4 and SOX9, in biliary cells. The role of both genes was investigated by means of an in vivo knockout approach. This showed that SOX4 and SOX9 stimulate biliary duct morphogenesis and differentiation. In conclusion, our observations lead to a better understanding of the morphogenesis and of the transcriptional mechanisms which control the differentiation of hepatoblasts into biliary cells Our work offeris new perspectives for diagnosis and understanding human biliary duct malformationsLe foie est majoritairement constitué d’hépatocytes, qui exercent les fonctions métaboliques de l'organe et sécrètent la bile, et de cellules biliaires, ou cholangiocytes, qui bordent les canaux biliaires au travers desquels la bile est drainée vers le tube digestif. Ces deux populations de cellules sont issues de précurseurs communs, appelés hépatoblastes. Chez la souris, la ségrégation des lignées hépatocytaire et biliaire s’opère vers le jour embryonnaire E13 et est contrôlée par un réseau de facteurs de transcription. Les cellules biliaires se différencient autour des branches de la veine porte et constituent un anneau de cellules, appelé plaque ductale, à partir duquel se forment les canaux biliaires. En vue de caractériser le réseau de régulation transcriptionnelle opérant au cours du développement des canaux biliaires, nous avons dans un premier temps identifié de nouveaux marqueurs de développement biliaire, à savoir SOX9 et l'ostéopontine. A l'aide de ces marqueurs, nous proposons un nouveau modèle de tubulogenèse des canaux biliaires qui est caractérisée par la formation transitoire de structures ductales primitives à partir de la plaque ductale. Ces structures transitoires sont asymétriques, c'est-à-dire délimitées du côté portal par des cellules biliaires et du côté parenchymateux par des hépatoblastes. Leur maturation se fait par différenciation des hépatoblastes en cellules biliaires, conférant ainsi une symétrie radiaire aux canaux biliaires qui, à l'état mature, sont entièrement délimités par des cholangiocytes. Nous avons également découvert que deux membres de la famille des facteurs de transcription Sry-related HMG box (SOX), SOX4 et SOX9 sont exprimés dans les cellules biliaires dès le début du développement biliaire. Le rôle de ces deux gènes a été étudié principalement au moyen d'une approche expérimentale in vivo de perte-de-fonction, et nous montrons que SOX4 et SOX9 stimulent la différenciation et la morphogenèse des canaux biliaires. Ces données nous permettent de mieux comprendre les mécanismes transcriptionnels régulant la différenciation des hépatoblastes en cellules biliaires et offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes qui peuvent mener aux malformations des voies biliaires chez l’HommeThèse de doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques (SBIM 3) -- UCL, 201