Rôle des cytokines inflammatoires dans la pathogénie de la toxoplasmose expérimentale de la souris

We have observed an overproduction of circulating IL-12 and IFN-γ in mice infected with the virulent RH strain of Toxoplasma gondii, although their TNF-α levels remained low. In contrast, the same cytokines were detected at only low levels in the sera of mice infected with the weakly virulent Beverley strain of Toxoplasma gondii. Depletion of natural killer (NK) cells from their Splenocytes by anti-asialoGMl antibodies abolishes their IFN-γ response. Administration of anti-IL-12 or anti-IFN-γ antibody significantly delayed time to death of infected mice compared to controls. T-cell-deficient nude mice as well as normal mice were equally well infected by the RH strain, suggesting that T lymphocytes do not much contribute to their IL-12 and IFN-γ responses. SpIenocytes produced lower levels of TNF-α in response to the parasite than to bacterial lipopolysaccharide (LPS). All the mice succumbing to RH infection had develop hepatocyte lesions, loss of spleen architecture and pulmonaιy infiltration with polynuclear cells. Elevated serum levels of aspartate transaminase (AST), alanine amino-transferase (ALT) and lactate dehydrogenase (LDH) confirmed that mortality was in part attributable to acute hepatotoxicity. We also have observed that antibody responses of uninfected mice to soluble proteins are generally restricted to the immunoglobulin Gl (IgGl) isotype. When mice were infected with Toxoplasma gondii Beverley and concomitantly immunized with a soluble unrelated protein antigen, a modification in the isotypic distribution of antibodies directed against this nonparasite antigen was observed, with a preferential production of IgG2a. Interestingly, when mice were immunized with a soluble protein antigen during the chronic phase of infection with T. gondii Beverley, a similar modification in the isotypic distribution of antiprotein antibodies was observed. Finally, we have studied the role of IL-6 and IFN-γ in the IgG2a production during toxoplasme infection. In mice lacking IFN-γ receptor, their IgG2a production was not changed. In contrast, IL-6-deficient mice showed a marked decrease in their total IgG2a production, whereas their anti-Toxoplasma gondii specific IgG2a production was not changed.Nous avons pu montrer que toutes les souris infectées par la souche fortement virulente de Toxoplasma gondii RH meurent de leur infection, alors que toutes les souris survivent après avoir été infectées avec la souche faiblement virulente de Toxoplasma gondii Beverley. La souche RH induit chez la souris une surproduction dΙFN-γ et dΙL-12 par rapport aux souris infectées par la souche Beverley. Il semble bien que, chez ces souris les cellules NK soient impliquées dans la production de lΙFN-γ. La neutralisation par des anticorps des cytokines IFN-γ et IL-12 prolonge la durée de vie des souris infectées par la souche RH. Il est probable que HFN-γ et IlL-12 jouent un rôle dans la mortalité de ces souris, et que les lymphocytes T ne sont pas impliqués dans la production de ces cytokines. En comparaison avec le LPS, nous avons observé que la souche RH induit une production dΙFN-γ et dlL-12 semblable à celle induite par le LPS, alors qu’elle n’induit qu’une très faible production de TNF-a par rapport au LPS. Nous avons de plus observé chez les souris infectées par la souche RH des lésions au niveau du foie et de la rate, ainsi que des infiltrations de cellules polynucléaires au niveau du poumon. Les lésions au niveau du foie ont été confirmées par la présense d’une forte augmentation des enzymes «hépatiques» dans le sang telle que Faspartate transaminase (AST) et l’alanine amino-transférase (ALT). Nous avons aussi pu montrer que les réponses anticorps humorales aux protéines solubles sont principalement de type IgGl chez des souris non infectées. Par contre, quand les souris ont été infectées avec Toxoplasma gondii Beverley et simultanément immunisées avec une protéine soluble non parasitaire, une modification dans la distribution isotypique des anticorps dirigés contre cette protéine soluble a été observée, avec une production préférentielle d'⅛G2a. De même, quand les souris ont été immunisées avec une protéine soluble pendant la phase chronique post-infection avec T. gondii Beverley, une modification semblable dans la distribution isotypique des anticorps anti-protéine a été également observée. Enfin, nous avons étudié le rôle de HL-6 et de HFN-γ dans la production des IgG2a. Dans le cas de souris déficientes pour le récepteur de ΠFN-γ, et infectées par la souche Beverley, les IgG2a ne sont pas diminuées. Par contre, les souris infectées déficientes en IL-6 montrent une importante diminution de la production des IgG2a totales, alors que la production des IgG2a spécifiques anti-Toxoplasma gondii reste inchangée.Thèse de doctorat en sciences biomédicales (immunologie : parasitologie) (SBIM 3)--UCL, 2002200