Nucleus accumbens-ventral pallidum dis-inhibition mediate the enhancement of drug-seeking motivation after withdrawal

研究目的：觅药动机是产生复吸的重要内在原因之一。在一定的戒断时间内，觅药动机随戒断时间延长而持续增强。腹侧苍白球（Ventral Pallidum, VP）负责奖赏动机的编码和转化。但是，VP介导戒断后觅药动机异常强化的作用机制及其亚区的功能特异性尚不明确。戒断后伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）内多巴胺（Dopamine, DA）递质水平下降，继而发生NAc-VP的GABA能通路功能减弱，这可能导致VP神经元功能亢进，从而介导觅药动机增强。因此，本课题建立大鼠可卡因自身给药（Self Administration, SA）模型，并利用断点（Break Point，BP）测试评估觅药动机。在此基础上，采用免疫组织化学方法和在体钙成像技术，比较研究VP的三个功能亚区在戒断后觅药动机增强中的作用，并结合逆向示踪技术进一步明确NAc对VP关键亚区活性的调节功能。然后，化学遗传技术探索NAc-VP投射功能对戒断后觅药动机的影响。该课题的开展有助于深入理解戒断后觅药动机异常的调控机制，为干预复吸提供新的思路。 研究方案：本研究采用大鼠可卡因SA训练模型，进行了如下实验：1）在戒断后的不同时间点，检测觅药动机水平；2）采用免疫组化方法检测VP亚区的c-Fos阳性细胞表达水平，并利用钙成像技术进一步明确VP的关键亚区及其神经元激活状态；3）钙成像和逆向示踪技术明确NAc-VP投射在戒断后的功能改变；4）化学遗传技术验证NAc-VP神经投射功能减弱介导觅药动机的增强。 研究结果： 1）在戒断第14天，大鼠可卡因觅药动机显著增强；2）腹内侧VP（Ventromedial VP, VPvm）和腹外侧VP（ventral lateral VP, VPvl）亚区c-Fos阳性细胞表达水平在戒断后显著增强，钙成像实验表明VPvm神经元在戒断后显著激活；3）钙成像和逆向示踪实验表明NAc-VP神经投射在戒断后功能减弱；4）化学遗传实验表明在戒断前特异性减弱NAc-VP神经投射，觅药动机增强。 实验结论：本研究阐明 VP参与戒断后觅药动机增强具有亚区特异性，NAc-VP投射的功能减弱介导了戒断后觅药动机的强化，并且可能以去抑制的方式发挥调控作用