Exploration biologique de la progression du cancer du rein à haut risque : analyse ancillaire de la cohorte française de l’essai S-TRAC

Abstract : Objective: We aimed to explore biological predictive factors of progression after surgery in non-metastatic RCC using the collected tumors in the French cohort of the randomized S-TRAC trial patients. Patients and methods We analyzed the tumors of the French cohort of STRAC that included 44 cases of ccRCC that were collected from 6 centers. The main objective was to explore biological predictive factors of progression (defined as PFS) to sunitinib. Aboard spectrum analysis including immunohistochemistry, FISH, CGH-Array, Transcriptomic analyses were performed on the tumors. Results : Analysis of vascular density showed type 1 vascular stroma corresponding to high vascular density was associated with progression (p<0.034). Loss of PBRM1 (Poly bromo-1) expression showed a distinct profile: a highly histopathological aggressive tumor with a marked angiogenic profile (VEGF over expression and immature vascular stroma type 2), no PD1 or PDL1 expression and WT status of the VHL gene. There were 27 chromosome regions gained in patients with progression (on chromosomes 7 and 16, and to a lesser extent 8, 12, 17, 17, 19, 20 corresponding to 605 associated genes) and 10 regions lost in these same patients on chromosomes 8 and 9, and to a lesser extent 2 and 21 corresponding to 25 associated genes. Conclusion : We found that a angiogenic phenotype defined by a high vascular density with a vascular type 2 stroma was a predictive factor of sunitinib resistance. Regardless of adjuvant treatment, chromosomal gains and losses and genomic alterations including PBRM1 loss were associated with worse outcomes.Résumé : Objectif : L’objectif de cette étude était d’explorer les facteurs biologiques prédictifs de la progression après néphrectomie pour carcinome des cellules rénales (CCR) à haut risque non métastatique en utilisant les tumeurs collectées des patients inclus en France dans l'essai randomisé S-TRAC (NCT00375674). Patients et méthodes : Nous avons analysé les tumeurs de la cohorte française du STRAC qui comprenait 44 cas de CCR qui ont été recueillis dans six centres. l'objectif principal était d'explorer les facteurs biologiques prédictifs de la progression (définis comme SSP) au sunitinib. L'analyse à large spectre, y compris l'immunohistochimie, la fluorescence in situ d'hybridation (FISH), d'hybridation génomique comparative (CGH) et de transcriptomique des analyses ont été effectuées sur les tumeurs. Résultats : L'analyse de la densité vasculaire a montré un stroma vasculaire de type 1 correspondant à une densité vasculaire élevée a été associée à une progression (p < 0,034). La perte de poly bromo-1 a montré un profil distinct : une tumeur agressive hautement avec un profil angiogénique marqué (surexpression du facteur de croissance endothélial vasculaire et stroma vasculaire immature de type 2), pas d'expression PD1 ou PDL1, et statut de type sauvage (WT)du gène VHL. Il y avait 27 régions chromosomiques gagnées chez les patients présentant une progression (sur les chromosomes 7 et 16, et dans une moindre mesure 8, 12, 17, 19, 20 correspondant à 605 gènes associés) et 10 régions perdues chez ces mêmes patients sur les chromosomes 8 et 9, et dans une moindre mesure 2 et 21 correspondant à 25 gènes associés. Conclusion : Nous avons constaté qu'un phénotype angiogénique défini par une forte densité vasculaire avec un stroma vasculaire de type 2 était un facteur prédictif de la résistance au sunitinib. Quel que soit le traitement reçu (sunitinib ou placebo) les gains et de pertes chromosomiques et d'altérations génomiques, y compris la perte de PBRM1 étaient associées à un plus mauvais pronostic