Profil moléculaire des patients atteints de cancer bronchique compliqué de métastases cérébrales inclus dans l'essai de recherche clinique SAFIR 02 LUNG et évolution cérébrale sous traitement

Introduction : le cancer bronchique reste le premier pourvoyeur de métastases cérébrales (MC), responsables d’une importante morbidité et mortalité. De plus, la réponse cérébrale aux traitements systémiques est inconstante et imprévisible du fait de plusieurs phénomènes. Tout d’abord, bien que les spécificités moléculaires et phylogéniques des métastases cérébrales soient toujours largement inconnues, on observe une hétérogénéité significative entre les métastases cérébrales et la tumeur primitive, suggérant l’existence d’un précurseur commun acquérant par la suite des altérations moléculaires. Les spécificités de la barrière hémato-encéphalique et les particularités du microenvironnement cérébral contribuent également au caractère inconstant de la réponse cérébrale. Nous avons mené une étude à partir des données de l’essai de phase II randomisé SAFIR-02 Lung. Notre objectif principal était de comparer les profils moléculaires des patients avec et sans MC. Notre objectif secondaire était d’évaluer la réponse intra-cérébrale en fonction du traitement de maintenance reçu, et du statut cérébral à l’inclusion.Méthodes : un total de 365 patients screenés dans l’essai SAFIR-02 Lung disposant de données moléculaires interprétables ont été inclus dans cette analyse. Les données cliniques et biologiques ont été recueillies. Les analyses génomiques reposaient sur la l’hybridation génomique comparative et le séquençage de nouvelle génération (NGS) suivant les recommandations du protocole. Résultats : les analyses génomiques initiales ont permis d’identifier une signature de 12 gènes (renforcée par 12 gènes adjacents), spécifique des cancers bronchiques avec MC. Tous les gènes identifiés avaient été précédemment décrits comme impliqués dans l’oncogenèse (TNS1, PAK2, COBL, CDK5, GLRX3, WNT5B, SETD1B, EGLN3, TOX3, RYR1, PVR et BCL2LL1). Les analyses en NGS ont retrouvé une proportion plus importante de mutations de KRAS dans le groupe porteur de métastases cérébrales (44,3% versus 32,3%), particulièrement de mutation G12C (63% versus 47%). De plus, l’analyse des interactions protéiques a mis en évidence plusieurs interactions centrées autour d’EGFR, apparaissant comme un driver de prolifération cérébrale malgré l’exclusion des mutations activatrices. Par ailleurs, le risque de progression cérébrale était réduit dans le bras traité par Pemetrexed. Le taux le plus élevé de progression cérébrale était observé dans le bras traité par Durvalumab.Conclusion : ce travail a identifié une signature de 24 gènes spécifique des cancers bronchiques avec MC. De futures études seront nécessaires pour préciser les implications fonctionnelles de ces gènes et mieux comprendre le processus métastatique cérébral dans l’objectif d’identifier, à partir de cette signature, de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prise en charge des cancers bronchiques avec MC